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肾结石病是一种常见的疾病，人类一生的患病风险为10%-15%。有一系列的原因均可引起结石，如：尿液过饱和，结晶成核、生长和附着等。 钙是肾结石最常见的成分。高钙尿症是肾结石病发生最重要的致病因素，在35%-50%的肾结石患者中均有发现。尿钙的最终浓度取决于远曲小管，并通过集合管上钙通道TRPV5的跨细胞转运重吸收。 有趣的是，敲除人类尿液中含量最丰富的蛋白Uromodulin后， Umod- / -鼠易患高钙尿症，肾钙结晶和钙化。一项全基因组关联研究显示，一种特定的UMOD等位基因对含钙的肾结石具有保护作用。UMOD作为一种抑制结石形成的大分子，通过增加细胞表面肾钙通道TRPV5数量，进而降低了肾石病的风险。UMOD的突变导致了常染色体显性肾小管间质性肾病(ADTKD)。 高钙尿症是导致肾结石的主要危险因素。通过对肾脏钙通道TRPV5的调控，Uromodulin(UMOD)可防止结石发生。在远曲小管(DCT)中，TRPV5通道对钙重吸收至关重要。最近，发现编码粘蛋白-1(MUC1)的基因突变引起了常染色体显性肾小管间质性肾病，也就是由UMOD突变引起的同种疾病。由于UMOD与MUC1之间在相关疾病表型，蛋白质结构和细胞屏障功能方面的相似性， Mingzhu Nie验证了泌尿系统MUC1是否能增强TRPV5通道活性并防止肾结石病的发生。Mingzhu Nie与其同事通过应用半定量检测了人尿液中的MUC1含量后发现，高钙结石组（n=12）尿液中MUC1水平显著低于对照组（n=12）。免疫荧光实验显示MUC1分布于髓袢升支粗段，DCT和集合管上。HEK细胞全细胞膜片钳术显示，野生型而非突变体MUC1通过损害TRAV5的发动蛋白-2（dynamin-2）和窖蛋白-1（caveolin-1）介导的内吞作用进而增加TRPV5活性。免疫共沉淀反应证实了TRPV5和MUC1之间存在物理交互。然而，MUC1没有增加N-聚糖缺乏型TRPV5的活性。MUC1的特征是可变的串联重复序列(VNTRs)，此序列结合了凝集素半乳糖蛋白3。半乳糖蛋白3小干扰RNA(siRNA)而不是半乳糖蛋白1 siRNA阻止MUC1诱导TRPV5活性上调。此外，缺乏VNTRs的MUC1并没有增加TRPV5活动。结果显示，MUC1通过半乳糖蛋白-3与TRPV5的N-聚糖形成晶格，其损害TRPV5内吞作用并增加尿钙再吸收。 然而不能排除携带唾液酸酶的内源性神经氨酸酶可能是MUC1效应所必需的，因为在人类尿液中有四种不同的神经氨酸酶也被鉴定出来。因此，仍需要进一步的研究来证实尿液MUC1作为增加钙肾结石风险的生物标志物。  |
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