代谢和免疫的火花：T细胞的代谢

T 淋巴细胞在适应性免疫反应中起着至关重要的作用。它们通过表面抗原受体识别抗原并激活，启动一系列信号传导和代谢变化，以支持增殖、分化及效应功能。T 细胞代谢的失调与多种疾病（如癌症和自身免疫疾病）密切相关。

代谢途径概述

糖酵解和磷酸戊糖途径 (PPP)：糖酵解将葡萄糖分解为丙酮酸，产生少量 ATP 但生成重要的中间产物用于细胞生长和功能。PPP 生成 NADPH 和核苷酸前体。

三羧酸循环 (TCA) 和氧化磷酸化 (OxPhos)：TCA 在线粒体基质中进行，连接糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸分解，生成高能量分子 ATP。

脂肪酸合成与氧化：脂肪酸在细胞内合成并通过氧化提供能量。不同类型的脂肪酸参与细胞膜和信号分子合成。

氨基酸和谷氨酰胺代谢：氨基酸是蛋白质合成的基础，谷氨酰胺通过谷氨酰胺分解提供能量和中间产物。

T 细胞的特定代谢特征

CD8+ T 细胞：主要分化为细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs），依赖于糖酵解和氧化磷酸化。

CD4+ T 细胞：可以分化为多种效应 T 细胞亚群（如 Th1、Th2、Th17、Tfh）和调节性 T 细胞（Treg），每个亚群具有独特的代谢特征。

维持 T 细胞稳态的代谢途径

静息 T 细胞：使用低水平的糖酵解和脂肪酸氧化来维持基本的细胞功能。它们主要通过氧化磷酸化生成 ATP，以维持细胞稳态。

静息初始 T 细胞中代谢途径的概述。长寿且处于静息状态的 T 淋巴细胞除了维持基本的细胞功能外，对生物能量和生物合成的需求最小。因此，初始 T 细胞使用低水平的葡萄糖衍生的丙酮酸、谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸（α-Ket）和脂肪酸来供应三羧酸循环（TCA），以通过电子传递链（ETC）和氧化磷酸化（OxPhos）产生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）以及能量腺苷三磷酸（ATP），从而维持细胞稳态。

效应 T 细胞的代谢重编程

效应 T 细胞在激活后需要大量的能量和合成中间产物，代谢从主要产生 ATP 转向生产新细胞成分的中间产物。在 TCR 和 CD28 的调控下，效应 T 细胞显著增加糖酵解和 PPP 的活性，以支持快速增殖和效应功能。mTOR 是效应 T 细胞代谢重编程的关键调控因子，通过调节糖酵解和 PPP，促进细胞生长和分化。

效应 T 细胞在 T 细胞抗原受体（TCR）结合后代谢的重构。作为分化、增殖和获得完全效应功能的关键事件，T 淋巴细胞经历了从氧化代谢到有氧糖酵解的显著代谢转变，这也被称为沃伯格效应。有氧糖酵解的进行增强了核苷酸、氨基酸、甘油和脂肪酸合成所需中间体（构建模块）的合成，同时适量的腺苷三磷酸（ATP）仍通过三羧酸循环（TCA）、电子传递链（ETC）和氧化磷酸化（OxPhos）生成。糖酵解代谢产物为互联途径提供燃料，例如磷酸戊糖途径、核苷酸合成、甘油和氨基酸合成途径，以及通过乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）使用的丙酮酸。乙酰辅酶 A 被输送到 TCA 循环中，用于脂肪酸合成和在 OxPhos 中的使用。伴随着葡萄糖代谢的变化，TCR 的结合还增强了线粒体生物合成和 OxPhos，推动线粒体膜超极化、氨基酸摄取和谷氨酰胺分解。

静息初始 T 细胞（Tn 细胞）、活化 T 细胞的代谢，以及激活（初始）和分化过程中 T 细胞的代谢变化，涉及其不同的亚型。为了清晰起见，这里未显示初始 T 细胞（Tn 细胞）分化为调节性 T 细胞（Treg）和记忆 T 细胞（Tmem）的过程。与 Tmem 或 Tn 细胞不同，Treg 细胞以中等水平持续增殖。

调节性 T 细胞（Treg）的免疫代谢

Treg 细胞依赖脂肪酸氧化和低水平的糖酵解。FoxP3 作为关键转录因子，调控 Treg 细胞的代谢状态，抑制 PI3K-Akt-mTORC1 轴，限制 GLUT1 表达和葡萄糖摄取。Treg 细胞通过 FAO 生成 ATP，促进其分化和功能。mTOR 活性低有利于 Treg 细胞维持氧化代谢状态。

记忆 T 细胞的代谢重构和持久性

记忆 T 细胞保持高线粒体质量和备用呼吸能力（SRC），在再次遇到抗原时迅速响应。记忆 T 细胞通过脂肪酸合成和氧化循环（无效循环）来快速响应感染。其依赖于新合成的脂肪酸，而不是外源性脂肪酸。

肿瘤微环境对 T 细胞代谢和功能的影响

肿瘤微环境中的营养竞争、缺氧和酸中毒显著影响 T 细胞的代谢和功能。了解肿瘤微环境对 T 细胞的影响，有助于开发增强抗肿瘤免疫反应的治疗方法。

塑造 T 细胞代谢和功能的肿瘤微环境。具有高糖酵解和高谷氨酰胺分解的癌细胞和基质旁细胞建立了周围的微环境，并与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）竞争营养物质，同时通过其代谢产物促进调节性 T 细胞（Treg 细胞）的分化和招募。这最终导致抗肿瘤淋巴细胞反应的功能失调。

T 细胞在自身免疫中的代谢

如系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA），T 细胞的代谢失调与疾病进展密切相关。通过重新编程 T 细胞代谢，可能成为治疗自身免疫疾病的新途径。

启示

T 细胞在激活时需要进行代谢重编程，以支持快速增殖和效应功能。理解这一过程有助于开发增强免疫反应的策略。T 细胞代谢不仅支持其能量需求，还直接参与免疫调节。研究代谢途径对调节免疫反应的机制具有重要意义。T 细胞代谢的失调与多种疾病的病理生理相关。通过调节 T 细胞代谢，可以探索新的治疗方法来控制和治疗这些疾病。肿瘤微环境对 T 细胞代谢和功能的抑制作用提示需要开发新的方法来增强抗肿瘤免疫反应。不同类型的 T 细胞在代谢需求上存在显著差异，针对特定 T 细胞亚群的代谢调节可能提供个性化治疗的新途径。