肺动脉高压的诊断及治疗

一、疾病概述

肺动脉高压（pulmonaryhypertension, PH）是指由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡。

二、血流动力学定义及临床分类

1.血流动力学定义

• PH是指海平面、静息状态下，经右心导管检查（RHC）测定的肺动脉平均压（mPAP）≥25mmHg（1mmHg=0.133kPa）
• 正常成年人静息状态下mPAP为（14.0±3.3）mmHg，其上限不超过20mmHg

2.临床分类

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三、流行性病学及发病机制

1.流行病学

（1）动脉性肺动脉高压：成人PAH发病率约2.4/百万人年，患病率约15/百万，以先天性心脏病（CHD）相关PAH、遗传性PAH（HPAH）、药物和毒物相关PAH（DPAH）常见，相关因素PAH中则以结缔组织病（CTD）最为常见。CHD-PAH是指由体-肺分流型CHD所引起的肺动压力升高，是我国PAH最常见的原因。

（2）左心疾病所致肺动脉高压：左心疾病是PH的最常见原因，流行病学数据仍不清楚，其中PH-HFpEF为36～83%，PH-HFrEF为40～75%。

（3）肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压：COPD是最常见的病因，相关的患病率20～91%不等，而肺纤维化合并肺气肿（CPFE）相关的患病率更高。

（4）慢性血栓栓塞性肺动脉高压和/或其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压：以CTEPH最为常见，发病率差异较大，我国数据显示（急性肺血栓栓塞症）PTE2年后CTEPH发病率约为1.3%。

（5）儿童PH：流行病学数据主要源于欧美，欧洲年发病率为4～10/百万，患病率24～40/百万，美国发病率5～8/百万，患病率26～33/百万。

2.发病机制

PH发病机制复杂，是多因素、多环节共同作用的结果，包括外因（低氧、烟草、粉尘、其他理化生物因素等）、内因（遗传、发育、结构、疾病等）及交互因素（微生态、感染、免疫、药物等）。多种血管活性分子、多种离子通道、多条信号通路参与PH疾病的发生发展。

• 肺动脉压力的高低取决于肺血流量和肺血管阻力（PVR）的综合效应。PVR主要由肺小动脉、肺毛细血管和肺静脉阻力构成。任何可导致肺血流量增加和或肺血管阻力升高的结构和功能异常的因素均可引发PH。
• 左心疾病所致PH主要由于左心收缩、舒张功能障碍和/或左心瓣膜疾病引起的肺动脉压力异常升高所致，其病理生理特征为左心充盈压升高，肺静脉回流受阻，肺静脉压力升高，从而继发肺动脉压力升高。
• 肺部疾病和/或低氧所致PH是一类由于肺实质或间质长期破坏、缺氧以及继发的肺血管床损害所导致的PH。其病理生理学机制涉及低氧相关肺血管收缩/重塑、血管内皮及平滑肌功能障碍、炎症、高凝状态等多个环节
• CTEPH致病因素较多，发病机制复杂，部分患者是急性PTE的一种远期并发症。急性PTE后血栓不完全溶解并发生机化，导致PVR持续增加，引起肺血管重塑，最终导致右心功能衰竭。

四、疾病的诊断

（一）临床表现

PH的临床症状缺乏特异性，主要表现为进行性右心功能不全的相关症状，常为劳累后诱发，表现为疲劳、呼吸困难、胸闷、胸痛和晕厥，部分患者还可表现为干咳和运动诱发的恶心、呕吐。晚期患者静息状态下可有症状发作。随着右心功能不全的加重可出现踝部、下肢甚至腹部、全身水肿。导致PH的基础疾病或伴随疾病也会有相应的临床表现。

（二）右心导管检查和急性血管反应试验

RHC是诊断和评价PH的标准方法，通过RHC可获得血流动力学数据，包括右房压、右室压（收缩压、舒张压和平均压）、肺动脉压力（收缩压、舒张压和平均压）、肺动脉楔压（PAWP）、心输出量、混合静脉血氧饱和度（SvO2）和PVR等，有助于判断有无心内左向右分流、评价对肺血管扩张剂的反应性和制定治疗策略。急性血管反应试验阳性标准为：用药后mPAP下降幅度≥10mmHg，且mPAP值下降到≤40mmHg，同时心输出量增加或不变。通常仅有10%IPAH患者可达到阳性标准。

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（三）诊断流程

• 疑诊（临床及超声心动图筛查）
• 确诊（血流动力学诊断）
• 求因（病因诊断）
• 功能评价（严重程度评估）

（四）相关推荐意见

• 推荐超声心动图作为疑诊PH患者首选的无创性检查（1C）
• 推荐V/Q显像用于原因不明的PH患者筛查CTEPH（1C）
• 推荐RHC作为疑诊PAH或CTEPH的确诊检查（1C）
• 建议对IPAH、HPAH、HHT及已知基因突变患者的第一代无症状家庭成员进行遗传咨询（2C）
• 建议对存在基因突变的个体进行PH的相关评估（如超声心动图、心肺运动试验等)（2C）

五、临床常见肺动脉高压及治疗

（一）一般治疗

【推荐意见】

1.推荐PAH患者在专业医生的指导下，在药物治疗的基础上进行运动康复训练（1A）

2.推荐育龄期女性PAH患者避孕（1C）

3.PAH患者进行择期手术时，建议首选局部麻醉或硬膜外麻醉，尽量避免全身麻醉（2C）

4.推荐PAH患者接受流感病毒或肺炎疫苗注射以预防感染（1C）

5.推荐给予PAH患者社会心理支持（1C）

（二）基础治疗

【推荐意见】

1.建议对IPAH、HPAH和食欲抑制剂相关PAH患者进行个体化抗凝治疗（2C）

• 早期对IPAH患者进行尸检发现半数以上存在血栓形成，抗凝治疗与预后改善相关；此后荟萃分析显示华法林抗凝治疗能改善IPAH患者预后；但这些研究大多是在靶向治疗时代前的回顾性研究，缺乏随机对照研究数据。近年PAH注册登记研究和系统性回顾分析显示抗凝治疗存在不一样的效果，抗凝治疗对SSc-PAH患者不能获益甚至会增加死亡风险。

2.推荐对存在右心功能不全、液体潴留的PAH患者进行利尿治疗（1C）

• 利尿剂可改善PAH患者出现失代偿性右心衰竭时导致液体留、中心静脉压升高、肝瘀血、多浆膜腔积液等状况，但目前尚没有应用利尿剂的随机对照研究。常用利尿剂包括拌利尿剂（呋塞米、托拉塞米）和醛固酮受体抑制剂（安体舒通）。近年排水型利尿剂血管加压素V2受体拮抗剂（托伐普坦）也尝试在这类患者中应用，不降低有效循环血容量，但确切疗效及安全性尚需经进一步临床研究证实。

3.不推荐PAH患者应用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类或伊伐布雷定等药物（除非合并左心疾病，如高血压、冠心病等）（1C）

4.推荐PAH患者行铁代谢检测（1C），铁缺乏PAH患者进行补铁治疗（首选静脉补铁）（2C）

• 研究显示PAH包括IPAH、CHD-PAH以及CTD-PAH等患者常伴有铁缺乏，并且铁缺乏与PAH严重程度和预后相关；IPAH患者肠道对铁的吸收减少，缺铁的患者接受口服铁剂治疗4周后仅有44%患者铁蛋白轻度升高

（三）特异性治疗

1.CCB类药物

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2.内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist, ERA）

（1）波生坦

①第一个合成的ERA类药物，为内皮素受体A、B双重拮抗剂

②可以改善IPAH、CTD-PAH、CHD-PAH、HIV-PAH患者运动耐量、心功能分级、血流动力学参数以及临床恶化时间

③研究显示波生坦治疗组3年存活率好于传统治疗

（2）安立生坦

①安立生坦是高选择性内皮素A受体拮抗剂，研究显示安立生坦5mg和10mg两个剂量均能显著改善患者6MWD，呈较明显的剂量—效应关系。

②对PDE5抑制剂治疗反应不理想的PAH患者序贯联合安立生坦治疗24周，能明显改善患者运动耐量和血流动力学参数。

③与单药治疗相比，初始联合安立生坦和他达拉非可明显降低临床恶化事件发生率，改善运动耐量。

（3）马昔腾坦

①新一代双重ERA，具有更好的组织穿透力和受体亲和力。

②马昔腾坦10mg单药或联合治疗均能显著降低患者疾病恶化/死亡风险和因PAH导致的死亡率或住院率，改善患者6MWD、WHO功能分级、生活质量、血流动力学参数和NT-proBNP。

3.PDE5抑制剂

NO是重要的血管扩张因子，通过维持血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）浓度到达扩血管效应。肺血管包含大量的PDE5，它是cGMP的降解酶。PDE5抑制剂可以通过减少cGMP的降解，升高其浓度引起血管舒张。此外，PDE5抑制剂还有抗增殖的作用。

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4.可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）利奥西呱

• 新型的sGC激动剂，具有独特的双重激活sGC机制，其作用效果不依赖于体内NO水平，可单独或与NO协同提高血浆中的cGMP水平，引起血管舒张和抗重塑作用。
• 能明显改善PAH患者运动耐量、血流动力学、心功能分级，降低NT-proBNP水平，降低临床恶化事件发生率。
• 联合西地那非治疗PH，低血压发生率明显升高，而血液动力学参数或运动能力无明显差异，因此，不建议PDE5抑制剂和利奥西呱联合使用。

5.前列环素类似物和前列环素受体激动剂

前列环素由血管内皮细胞产生，具有强效扩张血管作用，也是目前最强的内源性血小板聚集抑制剂。研究表明PAH患者肺动脉中前列环素合成酶的表达下降，尿中代谢水平降低，人工合成的前列环素类似物可用于治疗PAH。

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【推荐意见】

1.对于IPAH、HPAH、DPAH患者，若急性血管反应试验阳性，推荐使用能够耐受的高剂量CCBs（1C），推荐进行密切随访，3～6个月评价患者功能状态及血流动力学指标（1C）；若未行急性血管反应试验或结果阴性，不建议使用CCBs治疗（2C）

2.推荐PAH在病情早期（低危或中危）进行靶向药物联合治疗（1B）

3.推荐高危PAH患者靶向药物联合治疗，方案中应包括静脉前列环素类似物（1A）

（四）靶向药物联合治疗和药物间相互作用

1.靶向药物联合治疗

建议PAH起始联合治疗，尽早达标。对于初治PAH患者，若为低或中危状态，起始联合不同通路靶向药物治疗，若为高危状态起始联合应包括静脉前列环素类靶向药物治疗。

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2.药物相互作用

波生坦是细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4的诱导物，当通过该同工酶代谢的药物与波生坦同时应用时，其浓度就会降低，而抑制这些酶可提高波生坦血药浓度。

西地那非由细胞色素P450同工酶CYP3A4（主要途径）和CYP2C9（次要途径）代谢，当存在CYP3A4底物、抑制剂及CYP3A4底物联合受体阻滞剂时，西地那非生物利用度升高、清除率降低。为避免体循环低血压，当PAH靶向治疗联合应用抗高血压药物时需要谨慎，例如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。