腔隙性卒中（腔隙性中风（LS），也称为小动脉闭塞，占所有缺血性卒中的四分之一。通常是由脑小血管疾病（cerebral small vessel disease，cSVD）引起，该疾病影响白质和深部灰质核团的小穿通（perforating）或穿透（penetrating）动脉。 cSVD是非创伤性脑出血、血管性痴呆和认知障碍的主要原因。尽管它很重要，但经证实的cSVD治疗方法很少，导致这种情况的一个主要原因是对其疾病机制的了解有限。针对血栓的治疗方法，如抗血小板药物和抗凝剂是缺血性卒中二级预防的主要方法。血栓栓塞在心源性卒中和大动脉卒中的发病机制中起着关键作用。然而，LS的初始事件是否为血栓形成所致，尚不确定。大型随机对照试验显示，抗血小板药物可降低复发性卒中的风险，但这些试验的对象为所有卒中，难以可靠地估计其对LS的疗效。虽然一项随机对照试验的二次分析表明其对LS有效果，但另一项研究表明，与单联血小板治疗相比，双联抗血小板治疗并没有减少缺血性事件，但确实增加了出血并发症。脑出血的风险尤其重要，因为cSVD已被证明是脑出血的重要病理生理机制，尤其是当患者接受抗血栓药物治疗时，特别是双联抗血小板治疗。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）可以检验这两个过程是否具有因果关系，它使用遗传变异（genetic variants）作为工具变量来评估是否可能存在因果关系。由于遗传变异在减数分裂过程中是随机分配的，因此MR很少受到反向因果关系和混杂因素的影响，并且可以产生与随机对照试验相当的结果。先前的遗传研究表明，与其他卒中亚型相比，血栓形成机制对cSVD的重要性较低。最近对静脉血栓形成的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）全面评估了血栓形成风险相关的遗传因素，因此有能力验证LS和cSVD的关系。2024年4月来自英国的Hugh S. Markus等在Stroke上公布了他们的研究结果，他们利用2-样本孟德尔随机化评估抗凝治疗是否在LS和cSVD中起到作用。从一项最近的全基因组关联研究（n=81190）中，研究者使用了119个与静脉血栓形成相关的全基因组显著性的遗传变异（P<5*10−8）和连锁不平衡r2<0.001作为工具变量。还使用了来自GIGASTROKE联盟中卒中关联基因（62100例缺血性卒中病例：101004例心源性卒中、6399例大动脉卒中和6811例LS）。鉴于在GIGASTROKE中，基于CT的LS亚型的特异性较低，研究者还利用了磁共振成像确诊LS患者的数据（n=3199）。研究者还研究了磁共振成像的慢性cSVD特征的相关性，即白质高信号（n=37355）和扩散张量成像指标（n=36533）。在GIGASTROKE中，孟德尔随机化分析表明，静脉血栓形成的遗传易感性与任何缺血性卒中（比值比[OR]，1.19[95%CI，1.13-1.26]）、心源性栓塞性卒中（OR，1.32[95%CI、1.21-1.45]）和大动脉卒中（OR、1.41[95%CI和1.26-1.57]）的发生几率增加有关，但与腔隙性卒中（OR，1.07[95%CI）无关。对于磁共振成像证实的LS，也得到了类似的结果（OR，0.94[95%CI，0.81–1.09]）。基因预测的静脉血栓形成风险与cSVD的影像学标志物无关。最终作者认为，这些结果表明，血栓形成在心脏栓塞和大动脉卒中的风险中起作用，但不是LS或cSVD影像标志物的因果危险因素。这提示抗血栓药物对cSVD的疗效可能较小。文献出处：Stroke. 2024 Apr;55(4):934-942. doi: 10.1161/STROKEAHA.123.044937. Epub 2024 Mar 25.Does Thrombosis Play a Causal Role in Lacunar Stroke and Cerebral Small Vessel Disease?
