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结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率呈上升趋势。2022年中国CRC的新发人数多达51.7万例，仅次于肺癌。初诊的CRC患者中Ⅳ期病例可占18.3%,5年生存率仅为14%。对于晚期患者，化疗联合EGFR/VEGF抑制剂的治疗模式已被普遍认同。若标准方案治疗失败，后线治疗阶段中常规可选择的药物非常有限。近年随着精准治疗概念的提出、分子病理学的发展，不断有新靶点被发现或新药物上市。目前针对高度异质性的CRC,靶向药物和免疫检查点抑制剂(immune check-point inhibitor,ICI)无疑是一个重要的突破口。因此，本文通过回顾总结CRC的分子特征，基于临床循证医学证据对CRC的靶向治疗和免疫治疗进行系统阐述，为临床实践提供更为清晰的逻辑指导。 CRC具有高度异质性，即使具有相同的病理类型或疾病分期，治疗反应和生存状态也会展现出显著差异。正确了解CRC的分子分型，可以在临床诊疗展开和预后改善中起到至关重要的作用。近年来高通量组学技术发展迅速，有多个研究团队试图将各种组学技术应用于分子分型，但始终缺乏实际的临床指导意义。 CRC的基因组分子分型最初由美国国家癌症研究所通过微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)状态分为MSI高频型(MSI high-frequency,MSI-H)、MSI低频型和微卫星稳定型(microsatellite stable,MSS)。根据DNA甲基化又可分为4型：Cluster1(CIMP-high,CIMP-H)、Cluster2(CI-MP-low,CIMP-L)和2个CpG岛甲基化表型(CpG island methylator phenotype,CIMP)阴性的Cluster3、Cluster4。其中Cluster1与MLH1超甲基化和BRAF V600E密切相关，在Cluster2中可以观察到更高比例的KRAS突变。Cluster3具有较高的TP53突变频率，Cluster4则表现出低甲基化和低突变频率。在癌症基因组图谱(the Cancer Genome Atlas,TC-GA)计划中，将碱基突变率＞12/106（约16%)的病例定义为高突变型，其他病例则定义为非高突变型（约84%)。高突变型以MSI-H为主（约77%),多伴有MLH1甲基化和CIMP,而剩余23%则具有体细胞错配修复(mismatch repair,MMR)基因或DNA聚合酶ε(polymerase epsilon,POLE)的突变。高突变型同时富含BRAF V600E突变，而非高突变型则富含APC和TP53突变，且主要特征为染色体不稳定性(chromosomal instability,CIN)。Simons等则综合了MSI、CIMP、CIN信息进行亚型分组。该研究首次描述了一组三阴性亚型，预后较差，除明显的p53低频率表达外，未观察到其余的倾向性特征。CRC转录组分子分型在随后的数年中已有多个团队进行了研究，但除去个别有统一显著特征的亚型外，各分型中的其他亚型缺乏一致性。2015年CRC分型联盟通过综合6个独立分类系统，揭示了一组核心共识样本（占78%),并确立了4个具有显著互联性的CRC共识分子亚型(consensus molecular subtype,CMS),而无共有特征的病例则占22%。CMS1亚型(14%)具有高突变富集、CIN发生率低的特征，并包含大部分MSI、CIMP-H病例和BRAF突变病例，与弥漫性免疫细胞浸润相关的基因表达增加，并呈现免疫逃逸。CMS2~4三个亚型以CIN为主。在CMS3亚型(13%)中可以观察到相对较少的CIN、较多的CIMP(CIMP-L为主）以及近30%的高突变病例，同时富集KRAS突变，主要表现为代谢谱的改变。CMS2和CMS4两个亚型则均有CIN高频率、TP53高突变率、低CIMP率等特征。信号通路方面，CMS2亚型(37%)主要表现为Wnt/Myc下游靶点的表达上调，CMS4亚型(23%)以上皮－间质转化和TGF-β上调、间质浸润、血管生成为主要特征。目前随着测序对象、手段和技术的发展，CRC分子层面的描述进一步展开，亚组分型也不断更新。图1展示了一些经典分型中各亚型之间的相关性，并展示了目前CRC的临床诊疗指导模式。迄今，在几乎所有的分型中均可以看到一群富集高突变率、CIMP-H、MSI-H及BRAF V600E突变的CRC亚型，同时表现为低CIN和低TP53、APC突变率，以原发灶右半结肠、女性常见。以CMS分型为例，CMS1亚型的分子特征与之符合，具有弥漫免疫细胞浸润相关基因表达升高的特征，伴有免疫逃逸通路激活，考虑是ICI的适应人群。在CMS1亚型中非转移性病例居多，且预后较好；相反，这些病例一旦有复发转移，预后则会更差。根据美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)最新指南，ICI的适应人群已从 MMR系统缺陷(MMR deficient,dMMR)/MSI-H患者扩展到POLE/DNA聚合酶δ1(polymerase delta1,POLD1)突变患者。该结论与TC-GA分型中的高突变型病例十分匹配，提示如能确定合适的高肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)Cut-off值，该值则可以作为CRC免疫治疗疗效的预测标志物。 1CRC分子分型的根本目的在于对病例实行个体化精准治疗。尽管目前有着众多亚型分类，从中可以观察到一定的预后、临床特征差异，但依旧缺乏精准的亚群诊疗指导。CRC的靶向治疗起始于EGFR和VEGF信号通路抑制剂，并在CRC的一线治疗中占据极其重要的地位。目前随着对新靶点和新药物的探索，已有一些靶向药物表现出良好的抗肿瘤作用。将CRC治疗模式进一步从基因遗传学方面进行了细分。 靶向VEGF的贝伐珠单抗不仅在晚期CRC的一线治疗、后线治疗甚至维持治疗中表现出客观的生存状态改善，并且在RAS野生型右半结肠、RAS或BRAF突变的CRC患者中均表现出稳定的预后改善。而关于EGFR抑制剂（如西妥昔单抗和帕尼单抗）在后线治疗中的作用，有研究提出“再次挑战”的概念。主要机制是具有耐药性的亚克隆肿瘤细胞会在持续EGFR抑制剂治疗过程中成为优势克隆细胞群，而在治疗停止后EGFR抗体依赖的优势克隆会因缺乏生长优势而出现衰减趋势。另外，鉴于上述两种靶向药物的疗效，曾有研究者尝试双靶向药物的联合方案，但实际只观察到更短的无进展生存期(progression free survival,PFS)和更差的生活质量，显然两者不能联合应用。 2.1靶向KRAS RAS突变可见于近一半的CRC患者，以KRAS突变为主，且集中在G12位点，与预后密切相关。近年KRAS靶向药物的研发取得了历史性突破，KRAS G12C率先成靶，G12D也指日可待。在CodeBreak 100研究中，难治性晚期CRC患者在接受至少一剂的索托拉西布后可获得9.7%的客观有效率(objective response rate,ORR)。与EGFR抑制剂联用后，ORR可达30%,疾病控制率为90%。CodeBreak 101研究将双靶与FOLFIRI联合，观察到了58.1%的ORR,且安全性可控。目前一项Ⅲ期随机对照研究(CodeBreak 300)正在进行，在中位随访7.8个月时已达主要终点。索托拉西布高剂量组和低剂量组的中位PFS分别为5.6个月和3.9个月，相比之下对照组的中位PFS为2.2个月。ORR分别为26.4%、5.7%和0,且1例高剂量组患者达到完全缓解(complete response,CR)。而在KRYSTAL-1研究中，另一种G12C抑制剂阿达格拉西布单靶和双靶的中位PFS分别为6.9个月和5.6个月。2.2靶向BRAF BRAF突变以V600E为主，预后极差。早期探索发现BRAF抑制剂单药治疗效果有限。随着对多靶点联用的探究，目前BRAF抑制剂通常联合上游EGFR抑制剂，或进一步联合下游MEK抑制剂。在开放标签的随机对照Ⅲ期BEACON研究中，将BRAF突变型CRC患者随机分配至恩考芬尼＋比尼替尼＋西妥昔单抗的三靶组、恩考芬尼＋西妥昔单抗的双靶组和对照组。结果显示，三靶组、双靶组和对照组的中位总生存期(overall survival,OS)分别为9.0、8.4和5.4个月，且有效率为26%、20%和2%。进一步分析发现三靶方案的二线治疗有效率更高。因此，中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南指出，对于瘤负荷高、转移广泛、肿瘤相关症状明显的患者可选择三靶方案以达到缩瘤效果。另外也可考虑联合化疗，根据SWOG S1406研究，在西妥昔单抗＋伊立替康的基础上联用维莫非尼可获得更佳的疗效。而BRAF抑制剂在一线治疗中的作用也值得期待，据BREAKWATER研究(NCT040607421)的安全导入研究阶段初步数据，恩考芬尼 西妥昔单抗 FOLFOX/FOLFIRI的ORR分别为68.4%和75.0%,中位PFS为11.1个月和未达到。2.3靶向HER2 目前NCCN指南明确指出，HER2扩增病例可在姑息治疗中使用抗HER2治疗。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的经典联用在MyPathway研究和TAPUR研究中均对难治性CRC表现出良好的抗肿瘤作用。另外，曲妥珠单抗联合拉帕替尼或图卡替尼分别可以获得30%和38.1%的ORR。在Ⅲ期MOUNTAINEER-03研究中，则正在尝试曲妥珠单抗＋图卡替尼与FOLFOX的联用。另外，抗HER2的抗体药物偶联物药物也正在进行广泛研究，其中以德曲妥珠单抗为代表，虽然可有较高的ORR,但同时伴有一定比例的治疗风险。2.4靶向罕见融合基因和其他可靶向基因 CRC的罕见性基因融合常见于dMMR/MSI-H型。目前NTRK、RET基因融合已有研究列队表明其抑制剂在后线治疗中的抗肿瘤活性，且安全性较好。如塞帕替尼(LIBRETTO-001)对10例CRC的ORR为20%,中位持续反应时间为9.4个月。至于其他罕见的融合基因，由于病例数有限，主要的临床经验来源于实体瘤的个案报道。 在CMS分型中，还观察到Wnt/Myc信号通路(CMS2亚型）和TGF-β信号通路(CMS4亚型）的激活，对于这些经典通路的靶向药物也正在逐步研发。针对Wnt信号通路，目前WNT974是一个代表性药物。但其作为单药方案在实体瘤中缺乏强烈的抗肿瘤效果，且在多药联合治疗中表现出相互矛盾的毒副作用。针对Myc信号通路，Omomyc的一项Ⅰ期临床试验(NCT04808362)显示，12例（含结直肠癌）实体瘤患者中8例呈疾病稳定(stable disease,SD)。而另一种PC-002则仅限于高级别B细胞淋巴瘤的研究。TGF-β信号通路可能与免疫治疗耐药相关。目前一种IgG2单克隆抗体，NIS793,在全球范围内已开展多项临床研究。NIS793联合或不联合Spartalizumab（一种ICI)对MSSCRC患者治疗的安全性可以接受，且有2例疗效评估达到部分缓解(partial response,PR)。 3.1免疫治疗的靶向 在CRC中，只有dMMR/MSI-H或POLE/POLD1突变患者可获益于ICI,且dMMR/MSI-H患者的ORR也仅达到40%。而随着免疫治疗的普及，还可观察到一定概率的免疫治疗后疾病超进展。有研究统计，CRC的超进展比例可达22.7%,表现出更短的治疗失败时间和OS。至于双免治疗，虽然可以获得更高的抗肿瘤活性，但通常会伴有较高的免疫相关毒副作用。因此，继续开展经典ICI开发的同时，进一步探索新的免疫检查点也是重要的任务之一。 目前新型ICI已取得初步成果。淋巴细胞活化基因3(lymphocyte activation gene3,LAG3/CD223)与细胞程序性死亡受体1(programme ddeath1,PD1)存在共表达，并与不良预后相关。瑞拉利单抗(NCT03642067)与纳武利尤单抗的联合主要在MSS CRC中尝试。在NICHE-3研究中，主要探究了瑞拉利单抗作为dMMR CRC新辅助治疗方案的疗效，并且在初步结果中观察到了较好的抗肿瘤活性。T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein-3,TIM-3)也与LAG3相同，表达于功能失调的T细胞。目前在临床中TIM-3抑制剂以联合PD1抑制剂或细胞程序性死亡配体1(programmed death ligand1,PDL1)抑制剂的形式进行早期临床研究，主要纳入肺癌和其他实体瘤，目前尚无CRC的有效数据。一些新型抗TIM-3和PD1/PDL1的双特异性抗体也被开发出来，其在临床中的实际作用也值得期待。另外还有众多新型ICI问世，希望为肿瘤治疗带来新的可能性。 3.2免疫治疗的病例选择 在几乎所有的分型中，均可以看到一群以高突变率、MSI-H为特征的CRC亚型，考虑对免疫治疗有良好的响应。其原因主要是因为较高的肿瘤突变负荷导致释放肿瘤相关抗原（强免疫原性），经过抗原呈递细胞吸收呈递后增强T细胞的抗肿瘤能力；另外，POLE/POLD1突变的CRC会表现为超突变表型，具有更强的免疫原性，对免疫治疗也具有良好的反应性。实际上，dMMR/MSI-H和POLE/POLD1突变均与TMB相关，同时高TMB人群中还包括一部分MMR完整(MMR proficient,pMMR)/MSS患者。并且在一些研究中可以观察到TMB对CRC患者存在一定程度的免疫治疗预测作用，是一个潜在标志物。PDL1在众多肿瘤中具有良好的免疫疗效预估作用。但在CRC中PDL1的表达水平与dMMR/MSI-H患者的免疫疗效并不存在相关性。然而在一些MSS CRC的免疫治疗研究中，却可以观察到PDL1表达量与免疫疗效相关。肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TIL)是肿瘤免疫微环境的重要组成部分，是判断CRC预后的重要预测因子。有研究对85例接受ICI治疗的MSI-H晚期CRC患者的TIL分析发现，较高水平的TIL浸润与患者治疗反应和生存获益存在显著相关性，同时也与TMB之间存在明显相关性。目前，在临床中对于CRC患者接受免疫治疗可能获益的共识标志物为dMMR/MSI-H和POLE/POLD1突变。对于CMS1亚型、超／高突变亚型、TMB、PDL1、TIL等标志物能否应用于临床实践，需要前瞻性的随机对照研究进一步验证。3.3晚期dMMR/MSI-HCRC的免疫治疗 CRC免疫治疗的探索起初始于标准方案治疗失败的转移性晚期患者。KEYNOTE-016研究发现，在进展性转移性晚期CRC中dMMR患者对帕博利珠单抗具有良好的治疗反应，即获得40%的ORR和78%的20周PFS率(pMMR患者的ORR和20周PFS率分别为0和11%),并在长期随访中得到证实。在此基础上，KEYNOTE-164纳入接受过一线(B队列）或二线及以上(A队列）的晚期dMMR/MSI-HCRC患者接受帕博利珠单抗治疗（至2年或至疾病进展、不可耐受的毒性或研究者决定终止治疗）。长期随访发现，队列A和队列B的ORR分别为32.8%和34.9%,中位OS分别为31.4个月和47.0个月。同时，对于用药后疾病控制的患者，≥3年的疾病控制率分别可达89.7%和95.5%。进而，KEYNOTE-164研究对9例长期疾病控制的复发患者尝试了PD1的再治疗，其中2例PR,6例SD,且可以保持较长时间的疾病控制。一项国际Ⅲ期随机对照研究(KEYNOTE-177),在一线治疗中对比了帕博利珠单抗与传统治疗方案，并允许对照组进展后交叉接受免疫治疗。结果显示帕博利珠单抗组和对照组的中位PFS分别为16.5个月和8.2个月，且研究组有着更高的ORR和更久的持续反应时间。综上，NCCN指南及CSCO指南均指出帕博利珠单抗可用于dMMR/MSI-H CRC的一线治疗。双免治疗同时作用于T细胞的发育早期和成熟期，可从不同环节对肿瘤免疫疗效具有协同作用。CheckMate-142研究是一项探索纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在dMMR/MSI-H CRC中疗效的Ⅱ期临床研究。单药方案在二线及以上的治疗中ORR为31.1%。在联合伊匹木单抗后，ORR可上升至55%,≥12周的疾病控制率为80%。而在另一队列，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗作为一线治疗，ORR和疾病控制率分别为69%和84%,CR率为13%。同时，无论基线人口统计学和肿瘤特征（包括BRAF或KRAS突变状态）如何，均可观察到临床获益，而相似结果也可见于NIPICOL研究。根据CheckMate-142研究结果，双免治疗在一线治疗中可表现出更高的ORR,但由于其存在一定比例的严重治疗相关不良事件而停药的病例，故各指南将纳武利尤单抗±伊匹木单抗定为一线治疗方案的非Ⅰ类/级推荐。 除帕博利珠单抗和纳武利尤单抗（或联合伊匹木单抗）可用于dMMR/MSI-H CRC的一线及各线治疗中，在各指南中还可以看到多种PD1/PDL1抑制剂被推荐。在Ⅰ期GAR-NET研究中纳入115例接受过至少一线治疗的dMMR/MSI-H或POLE突变的CRC,多塔利单抗的ORR达43.5%,其中CR率为12.2%。基于这个结果以及局部晚期直肠癌新辅助治疗的结果（详见3.2),NCCN指南认为多塔利单抗也可用于dMMR/MSI-H或POLE/POLD1突变的CRC一线治疗。而其他的免疫治疗药物如恩沃利单抗、斯鲁利单抗、替雷利珠单抗等，在dMMR/MSI-H CRC的后线治疗中也表现出良好的抗肿瘤活性，可作为用药选择之一。需强调的是，一线治疗中的ORR数据可以与可切除或潜在可切除转移性晚期CRC的新辅助／转化治疗相联系。基于双免治疗、多塔利单抗和一些国产ICI较高的ORR和CR率，治疗疗效的进一步提高仍能期待，目前也有研究就免疫＋化疗或免疫 化疗＋贝伐珠单抗方案进行更深入的探索。 3.4局部晚期dMMR/MSI-HCRC的新辅助免疫治疗dMMR/MSI-H CRC可占所有病例的15%,与晚期CRC（约5%)相比，非晚期CRC占比更高(Ⅱ期约为20%,Ⅲ期约为12%)。dMMR/MSI-H CRC复发后预后极差，因此提高治愈率、降低复发率是重要的手段之一。另外直肠癌还存在术式（保肛）选择问题，若能通过新辅助治疗达到CR,可能获得“免手术”治疗的机会。在一项日本的新辅助放化疗联合纳武利尤单抗治疗局部晚期直肠癌的研究中，5例MSI-H患者中3例(60%)手术证实为病理性完全缓解(pathologic complete response,pCR)。而在上一节也提到，多塔利单抗单药作为Ⅱ/Ⅲ期dMMR直肠癌新辅助治疗方案，表现出良好的抗肿瘤反应。研究设计为，接受6个月的多塔利单抗治疗后根据病情综合判断是否接受术前放、化疗＋手术治疗。合计12例患者（均BRAF野生型）完成多塔利单抗治疗，无≥3级的不良事件报道，临床性完全缓解(clinical complete response,cCR)率为100%。通过全面的影像学、内镜、直肠指检或活检表明无肿瘤证据后直接进入随访期，且期间未观察到病例复发。至于结肠癌的新辅助免疫治疗，NICHE研究是一项评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为非转移性、初治dMMR结肠癌术前新辅助治疗方案的探索性研究。所有患者在接受2次纳武利尤单抗和1次伊匹木单抗后，6周内接受根治术。在32例可评估dMMR患者中，主要病理缓解(major pathological response,MPR)率达100%(31例显著病理缓解，1例PR),其中22例(69%)为pCR。直至最终研究分析阶段，dMMR患者均未观察到疾病复发。在这种短程双免治疗强度下，12%患者出现3级免疫相关不良事件，但未观察到4级不良事件。基于原始队列结果，NICHE-2研究在更大的队列中继续验证短程双免新辅助治疗在非转移性dMMR结肠癌中的作用。与NICHE研究设计相同，共纳入112例非转移性dMMR结肠癌患者，在4%患者中观察到3~4级的免疫相关不良事件。疗效显示，107例符合方案人群中，显著MPR率为95%,pCR率为67%。在中位随访13.1个月后，尚未发生任何疾病复发事件。在上述基础上，NICHE-3研究将双免治疗中的CTLA-4抑制剂改为LAG3抑制剂，患者将接受2次双免治疗(4周／次），后续在8周内接受手术治疗。目前共纳入19例非转移性dMMR结肠癌患者，术后病理证实MPR率和pCR率分别为89%和79%。所有患者手术时均达到ypN0（术后均未行辅助化疗），且均按照计划手术并达到R0切除，而安全性方面也仅1例(5%)出现3级免疫相关不良事件。目前NICHE-3根据Simon两阶段的研究设计，正在额外增加40例继续研究。已作为一线标准方案的帕博利珠单抗也在局部晚期dMMR/MSI-H CRC的新辅助治疗中进行尝试。在经过6个月的帕博利珠单抗新辅助治疗后，27例中14例接受手术切除，pCR率达79%。而在该研究中观察到2例CRC患者在接受免疫治疗6周时出现疾病进展，1例接受化疗后再次进展死亡，1例接受挽救性手术。在Ⅱ期PICC研究中，34例局部晚期dMMR/MSI-H CRC被随机分配到特瑞普利单抗组或联合塞来昔布组（各17例）接受3个月的新辅助治疗后接受根治性切除。在100%按计划R0切除的情况下，单药组的pCR率为65%,而联合治疗组的pCR率达88%。术后均完成原方案的辅助治疗（围手术期治疗合计6个月），且在中位时间14.9个月的随访期间未观察到疾病复发。另一项关于信迪利单抗的Ⅱ期临床研究也采用了围手术期免疫治疗形式。合计纳入17例局部晚期dMMR/MSI-H CRC患者，接受4个周期的信迪利单抗治疗后可选择根治性切除＋信迪利单抗或联合XELOX的辅助治疗方案，或再继续4个周期的信迪利单抗治疗后接受根治性手术或随访观察（随访观察仅适用于达到cCR的患者）。16例可评估患者中，6例接受手术治疗（其中3例pCR),9例经评估后诊断为cCR,1例因出现3级免疫相关不良事件（脑炎）停止治疗而未达到cCR。总体CR率为75%,且所有患者在随访期间均无复发或进展。已有充分的证据证明pMMR/MSS CRC对免疫治疗存在原发性耐药。pMMR/MSS CRC的肿瘤突变负荷低而肿瘤抗原性弱，具有免疫豁免型（免疫逃逸或免疫抑制所导致的耐药免疫状态）或免疫荒漠型的微环境特征。而目前的研究主要在于如何提高这类病例对免疫治疗的反应性，如与放疗、化疗、抗血管药物等联合应用，即如何使“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。在直肠癌的新辅助治疗方案中，放疗是重要的治疗手段。同时，放疗可能通过细胞损伤导致肿瘤特异性新抗原表达上调，从而激活宿主免疫应答。在新辅助放化疗序贯纳武利尤单抗治疗局部晚期MSS直肠癌的研究中，术后病理证实，30%(11/37)的患者达到pCR。有趣的是，在dMMR/MSI-H CRC中无法预测免疫疗效的PDL1表达［肿瘤细胞阳性比例分数(tumor proportion score,TPS)]在MSS患者中似乎有着预测作用(pCR率：TPS≥1,75%;TPS<1,17%),同时肿瘤浸润淋巴细胞中CD8 T细胞／效应调节性T细胞的比值也有显著差异。NECTAR研究则是常规同步放化疗联合替雷利珠单抗，并在6~12周内接受根治性手术。全过程中仅出现2例(4%)Ⅲ级治疗相关不良事件，并可获得40%的pCR率。NICHE研究共纳入30例pMMR CRC患者，在纳武利尤单抗＋伊匹木单抗的基础上随机给予塞来昔布。在30%(9/30)的患者中观察到病理性缓解，包括7例MPR(3例pCR)和2例PR。在中位随访25个月期间，有3例患者（均为无反应者）出现疾病复发。并指出，CD8 PD1 T细胞浸润可预测pMMR肿瘤的免疫治疗反应。以上研究结果提示，在pMMR/MSS CRC新辅助治疗中联合免疫治疗有着可观的治疗反应，但需要进一步的前瞻性随机试验进行验证。pMMR/MSS CRC的ICI尝试往往是在传统标准方案的基础上做加法的联合治疗，目前仍在探索阶段。多项研究表明在联合免疫治疗之后可以获得更好的生存数据，但目前仍缺乏大规模随机对照试验提供的高级别循证医学证据。 KEYNOTE-651研究将帕博利珠单抗与低强度双药化疗联用于一线，联合FOLFOX的ORR为58%,而联合FOLFIRI的ORR仅为16%,PFS则分别为6.6个月和5.6个月。提示化疗联合免疫治疗在pMMR/MSS CRC中存在一定的抗肿瘤活性，且与含铂类双药化疗方案的联用更佳。而在MEDITREME研究中对RAS突变CRC采用了FOLFOX联合度伐利尤单抗＋曲美木单抗的双免疫治疗方案，ORR达64.5%,中位PFS为8.2个月，且总生存期未达到。提示双免疫 FOLFOX的联合应用可以耐受，并且与既往研究相比似乎有着更佳的抗肿瘤活性。 化疗＋靶向＋免疫是加强一线治疗的另一个思路。一项对RAS/BRAF野生型晚期CRC患者(MSS患者占92%)使用FOLFOX 西妥昔单抗＋阿维鲁单抗的研究中，中位随访16.2个月的情况下，总人群ORR达81%,12个月PFS率为40%,中位OS尚未达到。在VETUXIRI研究中也可以观察到伊立替康＋西妥昔单抗＋阿维鲁单抗对RAS野生型的难治性晚期MSSCRC可以获得有效的生存改善。至于与贝伐珠单抗的联用，AtezoTRIBE试验对比了FOLFOXIRI 贝伐珠单抗联合或不联合阿替利珠单抗，免疫治疗组的中位PFS为12.9个月，而对照组为11.4个月。CheckMate 9X8研究和NIVACOR试验则是评估贝伐珠单抗＋两药化疗联合或不联合纳武利尤单抗的作用，虽然PFS未达到统计学意义，但12个月后的PFS率和ORR显著更高。并在探索性亚组分析中，CMS3亚型CRC的纳武利尤单抗组可观察到显著的PFS益处。NIVACOR试验提示，在FOLFOXIRI 贝伐珠单抗的基础上加用纳武利尤单抗可改善RAS/BRAF突变型MSS CRC的ORR、疾病控制率以及PFS。而BBCAPX Ⅱ期研究则是一项针对RAS突变MSSCRC使用CapeOx 贝伐珠单抗＋信迪利单抗的联合治疗。合计入组25例，ORR达84%(CR2例，PR19例），疾病控制率为100%。 在pMMR/MSS CRC患者的后线免疫治疗尝试中，CO.26研究对比了双免治疗与最佳支持治疗的安全性和疗效。双免方案采用度伐利尤单抗＋曲美木单抗，在MSS的患者中显著改善了OS（高TMB患者表现出最大获益），但在安全性方面表现出了较多的3~4级治疗相关不良事件。在另一项双免疫治疗的探索性研究中，Botensilimab Balstil-imab的联合治疗在转移性MSS CRC（也纳入既往接受过免疫治疗病例）中观察到23%的ORR和76%的疾病控制率的同时，12个月OS率为63%。但安全性方面，仍能观察到43%的3~4级治疗相关不良事件。小分子酪氨酸激酶抑制剂与免疫治疗的结合也在后线治疗中进行了尝试，其中以瑞戈非尼最为常见。在REGONIVO研究中，对二线及以上治疗失败的pMMR/MSSCRC采用了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的治疗方案。在日本人群中ORR率可达33%,中位PFS为7.9个月，12个月的OS率为68%。在亚组分析中同样也提到PDL1的联合阳性分数＞1或高TMB的患者更易在治疗中获益。但同样的研究设计在美国人群中，ORR仅为7%。而将PD1抑制剂改为PDL1抑制剂（阿维鲁单抗）的REGOMUNE研究中，中位PFS和中位OS分别为3.6个月和10.8个月，但ORR为0,最佳疗效评价为SD(53.5%)。另一项REGOTORI研究也在中国人群中展现出客观的抗肿瘤活性，ORR达15.2%,疾病控制率为36.4%。另外如呋喹替尼联合信迪利单抗(NCT03903705)、帕博利珠单抗联合仑伐替尼等的联合治疗也在pMMR/MSS CRC的后线治疗中进行了尝试，但疗效不一致且不稳定，因此CSCO指南未给予明确推荐。 晚期CRC,特别是经一、二线方案治疗失败的病例，可选择的治疗方案非常有限。随着分子医学的发展，针对新靶点的药物陆续推出，给晚期病例生存带来希望。CRC具有高度异质性，对此实施个体化治疗的基础是病理上提供正确的个体化诊断。基于多组学分子分型研究的进步，已有多种分子分型的方法，但迄今为止这些不同组学的分子分型还无法相互对应，尚无临床可实际应用的分型。因此以临床需求为导向，整合各分子层次分型形成一个简便有效的分型是亟需的，需要病理与临床医师相互合作和共同努力。 免疫治疗是近年的热点，抗体单独或联合其他治疗用于晚期癌症取得了良好的疗效，为这部分患者提供了希望。目前免疫治疗仅适用于dMMR/MSI-H、POLE/POLD1的CRC病例，而实际能从免疫治疗中获益的病例估计不超过总体的5％。因此对患者的再分层、如何将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”是我们所面临的急迫任务。在临床实践中可以观察到，确实存在少部分接受免疫治疗的病例表现出疾病超进展，并且迅速进入终末期。为此，发现超进展的生物标志物也是一个非常有价值的目标。随着新靶点、新药物的研发，新生物标志物、新检测手段的开发，CRC的治疗愈发多维度化、个体化，希望在一个有效的分子分型框架下给患者提供一项系统的、有依据的医疗服务。 来源：临床与实验病理学杂志,2024,40(06):561-566DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2024.06.001
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