重磅！全球首款TCR-T细胞疗法将于8月上市，仅6月肿瘤病灶消失72%！

2024年1月31日，一家英国生物技术公司Adaptimmune宣布TCR-T疗法Afami-cel的上市申请获得美国FDA受理并获得优先审评资格，PDUFA日期为今年的8月4日，用于治疗晚期滑膜肉瘤。Afami-cel有望成为首款实体瘤的工程化T细胞疗法，也是首款TCR-T疗法，具有重要的里程碑意义。

作为新一代抗肿瘤利器，TCR-T疗法（全称为T细胞受体工程化T细胞疗法）已在多种实体瘤治疗中展现重要作用，预示肿瘤治疗新方向。其优势与疗效究竟如何？让我们一同探究。

一.TCR-T经历4次迭代，更适合实体瘤治疗

TCR-T技术在研发过程中经历了4次迭代。目前，第四代TCR-T是靶向肿瘤新抗原的高特异性细胞疗法，肿瘤应答和安全性都大幅提高。

TCR-T和CAR-T疗法都属于“T细胞受体重新定向”技术，需要将T细胞从患者体内取出，进行改造后再重新注入患者体内。

但是，CAR-T依靠的是人工设计的单链抗体片段（CAR），只能识别肿瘤表面的抗原，通过胞内共刺激分子传递信号，进而激活T细胞。

来源于Trends in Cancer（2022）

TCR-T疗法与人体中的天然T细胞颇为相似，它主要通过亲和力优化或纯天然的TCR来识别肿瘤MHC分子所呈递的抗原。这一过程依赖于TCR-CD3复合物向细胞内传递刺激信号。正因如此，TCR-T不仅能够精准识别肿瘤表面的抗原，更能深入识别肿瘤内部成百上千个抗原，这一独特优势使TCR-T更适合应用于实体瘤治疗。

二.全球首款TCR-T疗法针对滑膜肉瘤，2年生存率为70%

Afami-cel是一种新型的专门针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术。2022年12月，美国Adaptimmune公司正式启动 Afami-cel 的生物制品许可申请（ BLA ）提交，这是第一代靶向 MAGE-A4的工程化 TCR T 细胞疗法，用于治疗滑膜肉瘤！

此次优先审查是基于2 期代号为 SPEARHEAD-1 试验 (NCT04044768)的积极数据，该试验评估了 afami-cel 在晚期滑膜肉瘤或粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤患者中的安全性、耐受性和有效性，结果发表在国际重磅期刊《柳叶刀》上。

2019年12月17日至2021年7月27日期间，队列1中入组了52名滑膜肉瘤（n = 44）和粘液样圆细胞脂肪肉瘤（n = 8）患者，值得一提的是，这些都是既往平均接受过3种治疗方案失败的晚期难治性患者。入组后接受了afami-cel治疗。

结果显示：总体缓解率（ORR）为 37%；其中滑膜肉瘤患者为 39%， 这意味着，接近40%的晚期患者肿瘤显著缩小30%以上甚至消失；粘液样圆细胞脂肪肉瘤为 25%。此外，中位总生存期 (OS) 约为 17 个月；对于有缓解的患者，预计 2 年 总生存率（OS）为 70%，这意味着，70%的患者生存时间超过了2年，这对于2类既往无药可用的难治性肉瘤患者是巨大的生存突破。

除了上面振奋人心的数据外，这款疗法的1期试验的研究结果在去年1月9日登上了顶级期刊《自然·医学》（Nature medicine）上，引起轰动。这是首个在人体中进行的研究，共有38名平均接受过3种全身治疗失败，临床上可以说是没有任何标准治疗方案的极晚期患者接受了新型的TCR-T疗法，包括恶性程度极高的滑膜肉瘤，卵巢癌，头颈癌，胃癌，粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤，非小细胞肺癌，尿路上皮癌，食道癌和黑色素瘤。这些患者在接受afami-cel细胞治疗后，产生了强烈的响应。

结果显示：针对所有癌症类型，总体确认的客观缓解率（ORR）为 24%（n = 9/38），疾病控制率（DCR）达到了74%，这意味着大部分晚期患者的病情在接受TCR-T治疗后得到了有效控制。

特别值得一提的是，在 16 名经过大量预处理的转移性 滑膜肉瘤患者中，客观缓解率（ORR）高达44%，这意味着近一半的患者肿瘤显著缩小30%以上甚至消失，疾病控制率（DCR）高达 94%！

三.肝癌：单次注射，无进展生存期超2年

SCG101注射液是一款全球首创（First in class）针对乙型肝炎表面抗原特异性的自体TCR-T细胞治疗产品, 该疗法于2022-2023年已分别获得中国国家药监局（NMPA）、美国食品药品监督管理局（FDA）、新加坡药监局（HSA）和香港卫生署（DOH）的临床试验批准，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌，

据SCG101临床研究显示，SCG101在治疗晚期HBV相关肝细胞癌（HCC）患者中表现出显著的抗病毒和抗肿瘤活性，并显著延长了患者的无进展生存期，该研究于2023年11月入选美国肝病协会(AASLD)最新突破研究。

根据公布内容，6例晚期HBV相关肝癌患者接受了单次SCG101细胞输注, 其中2例患者达到部分缓解(PR)–其中1例患者肝病灶达到病理完全缓解（pCR），另外2例患者疾病稳定(SD)并观察到肿瘤缩小。

研究分析显示，患者的肿瘤应答与SCG101的抗病毒活性高度相关。研究中全部患者(100%)接受SCG101治疗后均观察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更观察到 1～3 log的血清HBsAg显著降低，并维持在低水平长达90周（至数据截止日），没有反弹。同时，该4例患者均观察到肿瘤缩小，且无进展生存期（PFS)显著延长至25.8周（至数据截止日）。

四.鼻咽癌：79%客观缓解率！靶向EB病毒的T细胞疗法治疗鼻咽癌和淋巴瘤临床数据亮眼！

EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）是一种广泛传播的疱疹病毒（人类疱疹病毒4型），传播方式是易感者与无症状EBV排出者密切接触，全世界的大多数原发性EBV感染都是亚临床、隐性感染。EBV抗体见于所有人群，分布于世界各地，90%-95%的成人为EBV血清阳性。

在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了针对EBV靶向TCR-T细胞的Ⅰ期试验结果（NCT04139057）“分泌免疫检查点抑制剂的TCR-T细胞治疗EBV阳性鼻咽癌：首次人体I/II期临床试验”的初步结果，针对晚期标准治疗失败的HLA-A02 鼻咽癌（NPC）患者，采用加载PD-1的靶向EBV的TCR-T细胞进行治疗。

截至2023年1月，已有6例患者接受治疗。试验结果显示，2例患者（33.3％）评为部分缓解（PR），其中1例患者的缓解持续时间长达9个月。3例患者（50％）评为稳定疾病（SD）。对于所有患者，药代动力学分析显示，外周血中的TCR-T细胞水平在输注后3-14天达到峰值，最长持续时间为180天。

在安全性方面，1例患者（16.7%）表现为1级细胞因子释放综合征（CRS）。未观察到4级治疗相关不良事件（TRAEs），白细胞计数降低和发热是最常见的不良事件。

研究结果表明，分泌PD-1抗体的靶向EBV的TCR-T细胞具有良好的耐受性和初步有效性。该项正在进行的临床研究初步结果表明，EBV蛋白可能是安全有效的TCR-T靶点，可在晚期EBV阳性鼻咽癌患者中实现卓越的治疗效果。

五.胰腺癌：注射162亿个免疫细胞，肿瘤病灶缩小72%

2022年6月，《NEJM》上发表的一项关于TCR-T疗法疗效的数据引起了轰动。

一位67岁女性患者在2018年被诊断为胰腺癌，并接受4个周期新辅助化疗及手术治疗，术后疾病分期为Ⅱ B，随后继续另外4个周期的辅助化疗。

到了2019年，癌症开始再次扩散，发现右肺下叶肿大结节，细针穿刺证实存在肺转移。2020年，接受了体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞治疗，但在6个月内观察到肺转移灶生长。肿瘤的基因组研究显示KRAS c.35G突变为p.G12D。

2021年6月，患者正式进行TCR-T临床试验，在细胞输注前5天开始对患者使用托珠单抗和环磷酰胺进行预处理。患者接受16.2×10⁹个自体T细胞单次输注，输注后18小时，接受大剂量白细胞介素治疗。

增强CT显示：患者的肿瘤病灶不断缩小

在接受TCR-T治疗1个月后，患者体内的转移灶开始消退；6个月后，经过评估，患者的肿瘤病灶竟然消失了72%。

六.对肺癌、胃癌等9大实体瘤有效，患者得到长期缓解

早在2023年1月，《Nature Medicine》期刊上就公布了TCR-T疗法针对各大实体瘤的疗效数据。

《Nature Medicine》截图

在9类实体肿瘤患者，包括滑膜肉瘤、肺癌、胃食管交界癌、卵巢癌、头颈癌等进行实验。研究结果显示，ORR（所有部分缓解）为24%，多种治疗失败的临床上极难治疗的晚期患者，在使用TCR-T治疗后，能让各类癌症患者获得长期的缓解，并且还有几率让患者肿瘤完全消失。

七.小结

目前，TCR-T疗法凭借细胞内外肿瘤特异性抗原都可识别、靶向实体瘤效果更明显、体内存留时间更长等优势，已经成为新一代抗肿瘤利器，在大部分实体瘤治疗中展现出显著疗效。

随着科研人员的不懈努力，在免疫靶标的选择、TCR-T的转染优化等方面不断取得进展，相信TCR-T疗法必将在肿瘤领域发挥重要作用，为更多患者带来治疗的新希望。

值得振奋的是，除了TCR-T疗法，近两年，基于T细胞的CAR-T疗法和TIL疗法也取得了前所未有的突破。

目前，三大类基于T细胞的免疫疗法已问世，唤醒体内的T细胞大军，一举歼灭肿瘤，将逐步成为现实，将给癌症病友带来更多的治疗选择，好消息是，目前这三类免疫疗法已经登陆中国正式开展临床实验，已经有大量病友通过我们报名申请。