文献分享：食管鳞状上皮高级别异型增生（5）基底层型高级别异型增生

五、基底层型高级别异型增生⁵

内镜下：病变色泽发红，边缘不整齐。 窄带成像病变呈褐色或茶褐色，放大观察黏膜表面微血管异常，有边界形成 。 碘染色病变不着色或淡染，边界不规则。

组织学上：鳞状上皮基底侧上皮细胞密度增加，细胞核大、深染（高核级），排列紊乱或极性丧失，肿瘤向下生长形成浸润性鱗状细胞癌的比例高。

图 5 ~ 1 3食管基底层型高级别异型增生； 图 5 , 6 鳞状上皮基底层细胞核大、深染，排列极性消失； 图 7 基底部细胞排列拥挤，异型增生上皮突向下生长； 图 8 鳞状上皮层的下半部分细胞异型性明显，排列紊乱，上方中表层有核细胞密度也有增加； 图 9 异型细胞沿乳头区基底层向上延伸； 图 10 基底部异型增生组织上方的正常上皮灶片状坏死脱落形成糜烂； 图11 肿瘤细胞在上皮内播散； 图 12 病变边缘可见肿瘤沿副基底层向周围水平扩展(肿瘤似蟹足的断面）； 图 13 基底部异型增生伴局部累及上皮全层； 图 14~16 食管基底层型高级别异型增生伴浅表浸润性鳞状细胞癌； 图 14 基底层仅有少量异型细胞，即向下浸润形成鱗状细胞癌图； 15，16 基底部异型增生主要表现为向下生长形成浅表浸润性鳞状细胞癌 ； 图17 内镜下黏膜剥离术大体标本切割图，黏膜表面灶片状粗糙区显微镜下见异型增生组织露于黏膜表面，其余广泛区域异型增生组织局限在上皮基底部,伴微灶状浸润； 图18 -20 食管基底层型高级别异型增生； 图18 肿瘤细胞p53呈弥漫强阳性的错义突变模式； 图19 肿瘤细胞P53呈全部阴性的无义突变模式； 图 20 基底层细胞Ki-67过度表达（≥5个/HPF) ,并且副基底层高表达带缺失，即存在Ki-67异常分布模式或免疫表型结构异常。

免疫组织化学染色：肿瘤 p53 突变率为 48.6%(18/37)； Ki-67异常分布模式37例（100.0% ）。 将“基底细胞型”与“基底层型高级别异型增生”分开分类，因为作者认为这两种病变在形态学特征和生物学行为方面均有着显著差别。

根据日本食管癌分类，当组织学形态符合鳞状上皮内瘤变的特征，内镜碘染色拒染区直径超过 10 mm 的病变应怀疑为高级别异型增生,这一标准有待积累更多病例加以验证。 同时，需要强调的是低级别异型增生仅具有轻度的细胞学异型性，不会出现高级别核特征。 本组肿瘤最显著的特征是重度异型细胞位于鳞状上皮层的下半部分，常见局部累及上皮全层，并易向下生长形成浸润性SCC。  

令人疑惑的是，当肿瘤仅有轻度细胞学异型时，WHO 仍要求“累及上皮 1/2 以上”，这一点仍不同于日本分类（表 1 中第二条）。 同时，WHO分类中的低级别异型增生和日本分类中的鱗状上皮内瘤变是一致的，但诊断标准不同。 总之食管非侵袭性鳞状上皮内肿瘤的诊断标准新版WHO分类与日本食管癌分类趋于一致，但诊断术语不同，WHO命名体现了新的医学模式，即生物心理社会医学模式的内涵，但 WHO 命名对肿瘤潜在的发展为浸润癌的风险的体现不够充分。 （虽然WHO这章节是日本人写的，但还是做出了一定的让步）

总结：WHO 5th 认为要不累及超1/2，要不高级别核，无论层次，才能诊断高级别；但日本和金木兰教授团队认为即使细胞轻度异型，一旦出现了基底层细胞极性的缺失或紊乱（结构异型性）也需要诊断高级别。P53突变模式、KI67异型表达、伴随浸润癌等特征也是诊断高级别异型增生的佐证。

上周听了的薛丽燕教授的课^【6】，她认为高级别核的定义不明确，易导致诊断的混乱，建议高级别核要达到下图的异型性。她们医院即使报了低级别，内镜医生也会根据内镜结果决定是否行ESD。所以，薛教授更倾向WHO第4版的诊断方式，当肿瘤细胞仅累及下1/2时，判断高级别要慎重对待。 

      所以目前还是众说纷纭，当我们临床运用时，建议结合临床病史、内镜结果、年龄等多方面综合考虑。薛丽燕教授在会议上分享了许多外院怀疑肿瘤性病变，但其实是硬物/剧烈呕吐等原因引起的反应性改变的病例。金木兰教授发表的这一系列文章的入选病例，基本上都是内镜怀疑早期癌且符合ESD切除标准，病理原诊断为高级别、低级别、不典型增生或浅表浸润癌等，后经ESD或手术标本最终确诊。所以越发觉得消化道早癌的进步是内镜和病理双驾并驱的。

病例分享：

这是一个大切的食管标本，可以发现表面鳞状上皮并不是很异型，但基底较“温和”的细胞突向固有层（如果不是结构如此异型（浸润像），单凭细胞异型性应该不会打到高级核），局灶P53表达升高，其余区域P16斑驳+，而且其它部位的浸润灶有的是中级别鳞癌，有的是肉瘤样去分化表现（未展示）。是否也印证了金教授所说“基底细胞型异型增生，尤其是仅波及鱗状上皮层下半部分的肿瘤细胞，很可能是食管癌发生的最早期阶段的肿瘤干细胞，具有多向分化潜能”。这个病例部分可见挖空样细胞，所以也加做了P16,1点钟浸润癌P16阴性，P53突变型。在WHO里，同样也认为HPV不太可能是食管鳞癌的危险因素，它似乎是一个无辜的旁观者，病毒的整合和转录并不常见。

但也有文献表明【7】，HPV16感染诱导的hedgehog通路的激活可能首先转化食管基底细胞，并促进基底细胞的后续恶性过程。hedgehog抑制剂的应用可能为食管鳞癌的治疗开辟了一条新的途径。在2015年的一篇较早的meta分析中认为HPV-16感染可能是中国人群食管癌的危险因素。

参考资料：

【1】 金木兰，等.食管梭形细胞型异型增生临床病理学特征分析[J].中华病理学杂志,2021,50（10）: 1128-1133.

【2】金木兰, 等 . 食管疣状型异型增生临床病理学特征分析[J].中华病理学杂志,2022, 51(12): 1217-1222.

【3】金木兰，等.食管分化型异型增生临床病理学特征分析[J].中华病理学杂志，2021,50(12): 1353-1359.

【4】金木兰，等.食管基底细胞型异型增生临床病理学特征分析[J].中华病理学杂志，2021，50(6): 638-644.

【5】 金木兰，等 .食管基底层型高级别异型增生临床病理学特征分析 [J].中华病理学杂志，2021，50(3): 236-241.

【6】消化道规范化、专业化、标准化、结构化（四化）培训班.

【7】Liu K,et al. HPV16 infection promotes the malignant transformation of the esophagus and progression of esophageal squamous cell carcinoma. J Med Virol. 2023 Oct;95(10):e29132.