失眠是指尽管有合适的睡眠机会和睡眠环境，依然对睡眠时间和（或）睡眠质量感到不满意，并且影响日间功能或引起躯体不适的一种主观体验。主要症状表现为入睡困难（成人入睡潜伏期超过30 min）、睡眠维持障碍（整夜觉醒次数≥2次）、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少（通常少于6.5 h），症状每周至少出现3次，并且必须伴有日间功能障碍或日间的痛苦体验。失眠引起的日间功能障碍主要包括疲劳、情绪低落或易激惹、躯体不适、认知障碍、焦虑情绪等。部分人群虽然睡眠时间较短（如短睡眠者），但没有与失眠有关的日间损害症状，不应被诊断为失眠。如果失眠是由于其他睡眠‑觉醒障碍、精神障碍、其他医学情况或某种物质或药物引起的，也不应诊断为失眠，只有当失眠是临床关注的独立症状时，才诊断为失眠。失眠可能更多地作为一种与躯体或精神障碍并存的症状，而不是以孤立的形式出现。分为苯二氮䓬类药物（BZDs）、非苯二氮䓬类药物（non‑BZDs）和新型苯二氮䓬受体激动剂。1、BZDs：艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮、奥沙西泮、氯硝西泮。其中艾司唑仑是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于失眠治疗的BZDs。- BZDs不良反应包括：日间困倦、头昏、肌张力减低、跌倒和认知功能减退等。持续使用BZDs后，突然停药可能会出现戒断症状和反跳性失眠，需逐步减停。
- 肝肾功能损害、重症肌无力、路易体痴呆、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者禁用BZDs（A 级证据，Ⅰ 级推荐）。
2、non‑BZDs：主要包括唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆和佐匹克隆。- 扎来普隆半衰期小于1 h，适用于治疗入睡困难。唑吡坦半衰期小于0.7~3.5 h，能够快速诱导睡眠，治疗入睡困难和睡眠维持障碍，使用时应防护跌倒及异态睡眠的发生。右佐匹克隆和佐匹克隆半衰期小于6 h，比唑吡坦有更好的睡眠维持作用。长期应用时，扎来普隆对认知和心理运动的影响少于唑吡坦和佐匹克隆。
- non‑BZDs 与 BZDs 催眠疗效类似，但是药物依赖的风险较传统BZDs 低。
- 由于non‑BZDs 半衰期相对较短，次日残余效应低，一般不产生日间困倦，因此non‑BZDs治疗失眠安全、有效，无严重药物不良反应（A级证据，Ⅰ级推荐）。
3、新型苯二氮䓬受体激动剂地达西尼（dimdazenil）：为γ‑氨基丁酸A 型（γ‑aminobutyric acid type A，GABAA）受体的部分正向别构调节剂，选择性作用于α1 亚基，部分激动GABAA 受体。- 达峰时间约1 h，半衰期约4 h，适用于入睡困难和睡眠维持困难，可以改善日间疲劳，不影响日间功能。地达西尼治疗失眠的研究结果显示，其能缩短入睡时间和增加总睡眠时间，增加N2期睡眠，改善日间思睡（短期应用A级证据，Ⅰ级推荐）。
- 分为两种神经肽：食欲素A［也称下丘脑分泌素‑1（hypocretin‑1）］和食欲素B［也称下丘脑分泌素‑2（hypocretin‑2）］。
- 3 种双重食欲素受体拮抗剂（dual orexin receptor antagonist，DORA）药物包括：苏沃雷生（suvorexant）、莱博雷生（lemborexant）和达利雷生（daridorexant）。
- 常见的不良事件是头痛（10%）、思睡（7%）和疲劳（5%），少于2%的患者出现睡眠瘫痪和睡眠幻觉。
- DORA无次日残留，对认知及呼吸影响小，均可应用于有轻中度慢性阻塞性肺病（COPD）和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的失眠患者。
- 尚无证据表明DORA 导致药物依赖，可以长期应用，停药不出现显著的反跳性失眠。
- 苏沃雷生可治疗阿尔茨海默病患者的失眠及急性脑卒中患者的主观失眠，不引起谵妄（B 级证据，Ⅰ级推荐）。
- 褪黑素仅用于昼夜节律失调型睡眠觉醒障碍，如昼夜节律延迟综合征及时差变化所致失眠的短期应用，不建议作为常规药物治疗失眠。
- 褪黑素有头痛、思睡、胃肠反应、血压变化、情绪低落等不良反应，长期使用褪黑素可影响内源性褪黑素的分泌，大剂量褪黑素（10 mg/d以上）可抑制性激素分泌。常用给药方法和剂量是入睡时间前的2~3 h服用0.3~5.0 mg。
- 褪黑素受体激动剂包括雷美替胺（ramelteon，又译雷美尔通）和特斯美尔通（tasimelteon，又译他司美琼）。褪黑素受体激动剂通过激动褪黑素受体，发挥催眠作用，其可缩短睡眠潜伏期、提高睡眠效率、增加总睡眠时间，用于昼夜节律失调所致的以入睡困难为主要表现的失眠（A级证据，Ⅱ级推荐）。
- 褪黑素受体激动剂无依赖性及成瘾性、无戒断症状及无呼吸抑制作用，次日残留作用少，适合用于合并存在睡眠呼吸障碍及COPD的失眠患者。
- 特斯美尔通是唯一一个被美国FDA批准用于非24 h昼夜节律睡眠障碍治疗的药物。
抗组胺H1受体药物，可穿过血脑屏障，与脑部的H1受体结合，作为非处方药物用于妊娠呕吐的治疗，通过对中枢神经活动的抑制起到镇静催眠作用，也可改善妊娠患者的失眠，应慎用于重症肌无力及青光眼的患者，可能加重谵妄，甚至增加死亡率。失眠患者常伴有抑郁焦虑，二者互为因果。选择性5‑羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）通过治疗抑郁和焦虑改善失眠，在用药初期可能有激越反应，部分SSRI能够延长睡眠潜伏期，增加睡眠中的觉醒时间，减少睡眠总时间和降低睡眠效率，减少慢波睡眠，增加某些患者的周期性肢体运动，甚至加重失眠。早期联合应用SSRI、5‑羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin‑norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）和短效BZRAs（如唑吡坦、佐匹克隆或右佐匹克隆）可快速缓解失眠，提高患者对SSRI、SNRI的依存性。盐酸曲唑酮可以改善睡眠结构和睡眠连续性，和短效BZRAs（如唑吡坦、佐匹克隆或者右佐匹克隆）联合使用提高依存性。多塞平、小剂量米氮平具有镇静作用，一般不需要联用BZRAs类药物（B级证据，Ⅱ级推荐）。部分抗精神病药物因抗组胺机制而具有镇静作用，如：喹硫平、奥氮平、氯氮平等，这些药物能够增加总睡眠时间、改善睡眠结构、减少睡眠中觉醒时间。考虑到其不良反应，尚缺乏循证医学证据，不建议无精神疾病的失眠患者使用此类药物（D级证据，Ⅰ级推荐）。在具有镇静作用的抗精神病药物中，首选小剂量喹硫平，其镇静效果较好，安全性高（B级证据，Ⅰ级推荐）。镇静催眠药物每晚睡前口服1次，称为连续治疗。若非每晚服用，比如每周选择数晚服药而不是连续每晚用药则称为间歇治疗。- 推荐间歇给药治疗的频率为每周3~5 次，“按需”服用。
- 苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类根据睡眠需求“按需”服药的标准如下：（1）预期入睡困难时，建议就寝前5~10 min 服用；（2）根据夜间睡眠的需求，上床后30 min 仍不能入睡时，立即服用；（3）夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间>5 h，可以服用短半衰期药物；（4）根据次日日间活动的需求于睡前服用。对慢性失眠患者推荐使用 non‑BZDs 间歇治疗。具有镇静作用的抗抑郁剂和褪黑素受体激动剂于睡前服用。抗抑郁剂一般不采用间歇给药或按需用药的方式。
疗程：少数药物，如唑吡坦、右佐匹克隆、雷美替胺具备长期应用的临床证据，但考虑到潜在的成瘾问题，仍建议尽可能短期使用，一般不超过4周，超过4周需重新评估，必要时变更干预方案或者根据患者睡眠改善状况采用间歇治疗。需要注意，长期接受失眠药物连续治疗的患者应当避免突然终止药物治疗，否则导致失眠反弹和严重的精神症状。常用的减量方法包括逐步减少用药量（每2周减少1/4）和变更连续治疗为间歇治疗。（1）首选 non‑BZDs/新型BZRAs，如唑吡坦、右佐匹克隆、扎来普隆、地达西尼；如首选药物无效或无法依从，更换为另一种non‑BZDs或褪黑素受体激动剂（A级证据，Ⅰ 级推荐）。（2）首选双食欲素受体拮抗剂（苏沃雷生/莱博雷生/达利雷生），食欲素受体拮抗剂由于其非成瘾性，已成为失眠治疗的新靶点药物（A级证据，Ⅰ 级推荐）。（3）非处方药如抗组胺药常被失眠患者用于自我调节失眠，但临床上并不推荐使用。（4）添加具有镇静催眠作用的抗抑郁药物（如曲唑酮、米氮平或多塞平等），尤其适用于伴随焦虑和抑郁症状的失眠患者（B级证据，Ⅰ 级推荐）。（5）抗精神病药不作为首选药物使用，仅适用于某些特殊情况和人群（C级证据，Ⅰ级推荐）。（6）对长期应用BZRAs的慢性失眠患者至少每4周进行1次临床评估（A级证据， Ⅰ级推荐）。（7）推荐慢性失眠患者在医师指导下采用间歇治疗或按需治疗方式服用non‑BZDs（C 级证据，Ⅰ级推荐）。- CBT‑I(失眠认知行为治疗)是近年国内失眠相关指南推荐一线治疗的重要方法。模式包括面对面式（个体和团体，也称为传统式）和数字化网络式。
- 重复经颅磁刺激（repetitive TMS，rTMS）模式证据最多，低频（≤1 Hz）的rTMS能够抑制大脑皮质兴奋性，是治疗慢性失眠的安全有效手段，可作为单一疗法使用或与其他治疗联合使用，国内临床推荐采用低频刺激双侧背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和顶枕区域改善睡眠质量。
- TES通过电极将特定模式的低强度电流作用于特定脑区，能够调节突触可塑性，改变皮质兴奋性，实现对大脑神经活动的调控，促进神经细胞产生血清素、多巴胺、内啡肽等神经递质。主要包括经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）。TES可通过增加慢波改善睡眠质量（B级证据，Ⅰ级推荐）。
- 声音疗法是以不同发声工具所产生的声波振动通过“共振”原理影响人的脑波频率、心率、呼吸节奏等，主要手段是音乐治疗和噪声治疗，可应用于家庭环境中，可自行选择舒缓、轻松、愉悦的曲目，对于时段、频率、持续时间没有统一的标准。音乐治疗对失眠患者睡眠质量有中到大的有益影响（A级证据， Ⅰ级推荐），噪声治疗对失眠的疗效有待进一步研究（C 级证据，Ⅱ级推荐）。
1）老年失眠患者首选非药物治疗，尤其强调进行CBT‑I（ A级证据，Ⅰ级推荐）。2）哺乳期推荐CBT‑I，慎用镇静催眠药物，避免药物通过乳汁影响婴儿。3）针对围绝经期和绝经期失眠的管理和治疗，需关注激素水平。倒班人群常常存在睡眠不足、睡眠质量降低和昼夜节律紊乱。研究结果显示每天的总睡眠时间随着倒班节奏的加快而减少。白天小睡是倒班人群应对疲劳的重要措施。倒班人群的健康和幸福指南鼓励有条件的情况下尽可能小睡10~20 min（1~2次）。轮班前的“储备睡眠”可以提高工作效率，减轻急性疲劳，减少轮班工作期间的睡眠潜伏期。营造一个舒适的卧室环境，使用风扇或加湿器等制造持续的背景噪声，有助于减少因环境干扰和意外声音引起的觉醒。倒班人群经常会在睡前从事干扰睡眠的娱乐活动，比如在床上看电视或玩电子游戏，应尽量避免。在夜班工作期间，短期暴露于中等强度的光可以减少嗜睡，暴露于高强度的光可以调节昼夜节律的相移。6）选择性食欲素受体拮抗剂苏沃雷生能改善2型糖尿病患者的睡眠质量和肥胖相关变量。右佐匹克隆能改善2型糖尿病失眠患者的睡眠和血糖控制。摘自：中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）. 中华神经科杂志，2024，57(06):560-584.
DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20240406-00209
出处：夜诊公众号
