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1 什么是自身免疫性疾病？
自身免疫性疾病是一组以破坏免疫耐受为特征的异质性疾病《详细见关于自身免疫性疾病，你知道多少种》。对抗原的过敏反应会导致自身反应性T细胞和B细胞的形成，进而产生攻击自身器官的自身抗体。自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、1 型糖尿病、丘疹性荨麻疹和多发性硬化症。在所有自身免疫性疾病中，针对患者自身抗原的自身反应性B细胞克隆和自身抗体往往先于临床症状的出现。然而，并非所有慢性炎症性疾病都是自身免疫性疾病。例如，银屑病、克罗恩病或强直性脊柱炎等疾病的病理生理学中尚未发现B细胞介导，但在临床上表现为慢性炎症。 
引发慢性炎症和组织损伤的自身免疫循环 2 为什么CAR-T可以治疗自身免疫性疾病？ 自身免疫性疾病可以通过识别B细胞特异性表面分子的 CAR-T细胞来治疗：美国NIH国家癌症研究所James N. Kochenderfer通讯在《Nature reviews immunology》发表论文“Chimeric antigen receptor T cell therapy for autoimmune disease”，对CAR T细胞治疗自身免疫性疾病的现状和未来方向进行了全面分析。在自身免疫性疾病中靶向B细胞的一个核心原理源于B细胞通过自身抗体的产生、抗原呈递和炎性细胞因子的产生在驱动发病机制中的关键作用。在系统性红斑狼疮（SLE）、抗合成酶抗体综合征、系统性硬化症和重症肌无力的临床试验中，抗CD19 CAR-T细胞已显示出包括组织固有的B细胞和浆母细胞等B细胞的大量清除。重要的是，这些早期研究报告了快速的疾病控制和良好的安全性，与肿瘤学环境相比，观察到的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性最小。在自身免疫性疾病中，针对 B 细胞的CARs被用于靶向B细胞特异性表面分子CD19。经过扩增和 通常使用Flu和Cy的组合，将CAR-T细胞再注入患者体内，使其进一步扩增并清除所有CD19表达的细胞。扩增并清除所有表达CD19的B细胞。CD19阴性细胞（其中包括骨髓中的长寿命浆细胞）则不会受到CAR T细胞介导的细胞毒性。
3 通用型CAR-T治疗自身免疫性疾病临床研究 自体CD19 CAR-T细胞于2021年首次在1名SLE患者中观察到初步疗效反应，随后2022年有5例SAE也被证明对自体CD19 CAR -T疗法有令人鼓舞的疗效反应，去年，来自德国Erlangen大学医院的Fabian Muller博士在美国血液学会（ASH）公布一项自体CAR-19 T细胞疗法用于15例自免患者数据，其中8例SA患者在治疗3个月后均达到完全缓解，并维持SLE的疾病活动治疗（SLEDAI）为0。同时，所有15例接受CART细胞治疗的患者均完全停用免疫抑制剂。更可喜的是，接受治疗的15例患者均未观察到3级和以上的CRS和ICAN。目前国内的CART企业和国外头部MNC如诺华、BMS都开始布局和开展针对SLE等自身免疫疾病的CAR－T疗法，并观察到初步疗效反应。
华中科技大学同济医学院附属同济医院进行的这项研究纳入5例复发难治性AQP4阳性NMOSD患者、5例多发性骨髓瘤患者，所有患均接受伊基奥仑赛注射液治疗。研究人员对患者的血液和脑脊液样本进行单细胞多组学分析，以研究CAR-T细胞在自身免疫性疾病患者的体内特性。 研究发现，在NMOSD患者的外周血和脑脊液中B细胞免疫球蛋白重链可变区（IgVH）序列只存在13%的重叠区域，说明脑脊液中的B细胞多源于中枢神经固有的B细胞，而非来自外周血。具有趋化特性的CAR-T细胞可以穿透血脑屏障进入中枢，直接杀伤中枢神经系统的异常浆细胞，减少鞘内自身抗体的分泌以及免疫细胞的异常激活，从而纠正NMOSD患者中枢神经系统免疫紊乱状态，有利于患者的中枢免疫重建。 研究表明，免疫病患者体内CAR-T细胞是以CD8+的细胞毒性CAR-T细胞表型占主要地位，且与相匹配的对照组相比，CAR-T细胞杀伤功能降低。以上特性解释了免疫病患者CAR-T治疗后CRS严重程度相对较轻及CAR-T细胞存续时间相对较短的现象，有利于患者尽早的免疫重建，进一步证实了伊基奥仑赛注射液在自身免疫病中良好的安全性。 
邦耀生物（BRL Medicine）宣布其所开发的新一代同种异体通用型CAR-T疗法TyU19用于治疗自身免疫疾病的研究成果发布于国际顶级学术期刊《细胞》上。分析显示，TyU19能够在两周内使得3名难治性自身免疫疾病患者的B细胞耗竭，并逆转了两名弥漫性皮肤系统性硬化症（SSc）患者体内器官的大面积纤维化损伤。根据新闻稿，TyU19是在治疗自身免疫疾病研究中获得积极结果的全球首个同种异体通用型CAR-T疗法。这次所公布的试验是一项由研究者发起的研究，旨在评估TyU19用于治疗复发性或难治性自身免疫疾病患者的疗效与安全性，预计招募包含系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征、系统性硬化症、炎性肌病、ANCA相关系统性血管炎、抗磷脂综合征患者。在这次所发布的结果当中，一名难治性免疫介导的坏死性肌病（IMNM）患者和两名系统性硬化症患者接受了TyU19单次输注。 团队使用健康供者来源的T细胞，经过基因工程改造，制备出针对B淋巴细胞CD19的通用型靶向CAR-T细胞药物（TyU19），实现了CAR-T细胞的批量生产，满足了CAR-T细胞治疗的随时使用。
分析显示，CAR-T细胞在输注超过3个月后仍持续存在于患者体内，并在2周内实现了完全的B细胞耗竭。在6个月的随访期间，通过对两种疾病的临床缓解指数评分进行分析，所有三名患者均达到疾病深度缓解。IMNM受试者为42岁的女性。影像及病理检查显示，她在接受TyU19治疗后肌肉炎症得到显著缓解，严重骨骼肌损伤获得改善，其总改善评分（TIS）迅速（2个月）从基线的72.5上升至100，并在随后的随访期间持续保持这一水平。另外2名患有严重系统性硬化症的受试者，在接受TyU19细胞治疗后，所有患者的CRISS评分在几个月内得到显著提高；且在皮肤纤维化方面，2名患者修改后的Rodnan皮肤评分（mRSS）均显著下降。此外，患者的重要器官纤维化损伤也均得到了逆转，并在6个月的监测期内持续改善。整个治疗过程耐受性良好，在三位患者中均未观察到细胞因子释放综合征（CRS）、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）
接受TyU19治疗的IMNM与SSc患者均获得缓解小结：
目前CAR-T细胞疗法在治疗自身免疫病上能看到让人欣喜的疗效，但和CAR-T治疗血液肿瘤一样，研发过程必然会面对疗效，安全性、价格（和现有自免性药物相比）等因素的影响，当然，在疗效方面如果长期随访能够证明比现有治疗方法更有效和安全，有利于难治性的自身免疫性疾病，那么价格问题可以暂时忽略，当然我们更愿意看到CAR-T能更低价格的用于不死的癌症—自身免疫性疾病患者中，这又解决了一个世界级的疾病治疗难题。 
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