2024 年 6 月披露的潜在成药分子

北极熊_ 2024-07-23

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今年6 月有多款备受瞩目且结构相关的 WEE1 抑制剂，其中包括阿斯利康的 adavosertib 和 Zentalis 的 azenosertib，引发了人们对此靶点药物安全性的普遍担忧。Biomea Fusion 的 menin 抑制剂也遇到了安全问题，并被搁置临床。Concentric Analgesics 的FIC水溶性前药和诺诚健华的脑渗透性 TRK抑制剂也榜上有名。6 月份的其他值得注意的分子包括来自 Constellation Pharmaceuticals 的下一代双 EZH1/2抑制剂、以及来自 Calico Life Sciences 和 AbbVie 的 eIF2B激活剂，用于治疗一种极其罕见的疾病进行性白质脑病。

2024 年 6 月关注分子列表如下：

1. adavosertib – 阿斯利康自默沙东获得adavosertib授权后，经营了近十年，共开展临床五十余项，最终在2022年决定停止开发，并将权利全部返还给默沙东。II 期试验 (NCT03284385) 结果已发表，用于治疗具有致病性 SETD2 突变的实体瘤（A 组）和透明细胞肾细胞癌（ccRCC，B 组）患者的 WEE1 抑制剂 adavosertib。Adavosertib 是阿斯利康 (AstraZeneca) 于 2013 年从默沙东收购的。在第 1-5 天、第 8-12 天口服给药，每次 300 mg，以21天为一个周期。在 18 名入组患者中，中位治疗持续时间仅为 1.28 个月。未观察到客观缓解，导致临床停止。22% 的患者出现轻微肿瘤消退，56% 的患者出现疾病稳定 (SD)，其中包括 3 名 SD > 4 个月的患者。常见不良事件包括恶心、贫血、腹泻和中性粒细胞减少症，其中 50% 发生≥ 3 级事件。这些安全性问题与之前发布的针对复发性或持续性子宫浆液性癌患者的 II 期试验 (NCT04590248) 的结果一致，表明 adavosertib 具有临床活性，但耐受性不佳。值得注意的是，虽然阿斯利康于 2022 年中期停止了 adavosertib 的开发。近期， FDA 在两名患者死亡后，将 Zentalis Pharmaceuticals 的结构相关 WEE1 抑制剂 azenosertib (ZN-c3) 临床搁置。

2. vocacapsaicin – 一种FIC的水溶性前药，可快速转化为辣椒素（TRPV1 激动剂），由 Concentric Analgesics 开发，用于治疗术后疼痛。在一项三盲、随机、安慰剂对照 II 期试验 (NCT03599089) 中，与安慰剂相比，术中施用vocacapsaicin可减轻拇囊炎切除术后 96 小时内的疼痛并减少阿片类药物的消耗，且无局部或全身毒性。Vocacapsaicin 还在全膝关节置换术、腹部成形术和腹疝修复术后的患者中显示出临床疗效，预计将进展到治疗术后疼痛的 III 期。

3. zurletrectinib (ICP-723) – 来自诺诚健华(InnoCare Pharma)的一种有效的、口服生物可利用的、脑渗透性的下一代 TRK 抑制剂，具有针对 NTRK 融合基因阳性肿瘤的颅内活性并对第一代药物耐药的肿瘤患者。Zurletrectinib 目前正在一项开放标签 I/II 期试验 (NCT04685226) 中对晚期实体瘤患者进行评估。

4. senaparib (IMP4297) – 英派药业(Impact Therapeutics) 的口服 PARP1/2（poly (ADP-ribose) polymerases 1/2）抑制剂，在 CDX 和 PDX 模型中对携带 BRCA1/2 突变的肿瘤具有疗效。联合研究表明senaparib与替莫唑胺在体外和体内表现出协同细胞毒性。一项针对晚期卵巢癌患者的 III 期临床研究达到了主要终点，新药申请已被中国国家药品监督管理局受理审评。

5. PF-06648671 – 辉瑞公司发现和开发的一种口服脑渗透性 GSM（γ-分泌酶调节剂），用于治疗阿尔茨海默病。结构上值得注意的是 2,5-顺式四氢呋喃连接体，它赋予构象刚性并将化合物锁定为其生物活性构象。PF-06648671 具有优异的细胞效力、理化特性、良好的临床前 PK 特性以及良好的脑渗透性，可实现稳健的药效。2018年1月，辉瑞宣布停止神经病学领域的研发，包括PF-06648671。

6. fosigotifator (ABBV-CLS-7262) – Calico Life Science 和 AbbVie 的口服生物可利用 eIF2B 激活剂前药正在开发作为白质消失 (VWM) 疾病（一种极其罕见的进行性白质脑病）的潜在治疗方法。fosigotifator 已进入 FDA’s START Pilot Program计划。目前正在进行一项针对患有 VWM 疾病的成人和儿童的开放标签 I/II 期试验 (NCT05757141) 以及一项针对 ALS 患者的随机、双盲 I 期试验 (NCT04948645) 。

7. tulmimetostat (CPI-0209) – Constellation Pharmaceuticals（MorphoSys AG，诺华）的一种口服生物可利用的下一代双 EZH1/2 抑制剂，在多种 ARID1A 突变的膀胱、卵巢和子宫内膜肿瘤模型中显示出疗效，并增强化疗耐药模型中的顺铂响应。I期临床试验 (NCT05942300) 数据表明，tulmimetostat 具有持久暴露、强大的靶向性，以及作为单一疗法以及与卡铂联合疗法在实体瘤中实现临床获益的潜力。

8. BMF-219——Biomea Fusion 的 menin（一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶）的一种高效的、可口服生物利用的、选择性共价抑制剂，正在开发用于 1 型（NCT06152042）和 2 型（NCT05731544）糖尿病，现已进入全面临床试验终止。FDA 表示，肝代谢酶升高表明可能存在药物引起的肝毒性，这是临床暂停的原因。BMF-219 还正在开发用于治疗多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和 KRAS 驱动的非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌。

9. sabizabulin (VERU-111) – Veru 目前正在开发一种高效的、可口服生物利用的、耐受性良好的微管蛋白抑制剂。从机制上讲，sabizabulin 会破坏微管形成，诱导有丝分裂灾难，从而以浓度依赖性方式导致细胞凋亡。值得注意的是，它在体内抑制了卵巢肿瘤的生长并完全抑制了器官转移，其疗效与目前卵巢癌一线治疗药物紫杉醇相当。Sabizabulin 已进入治疗 ER+HER2- 转移性乳腺癌的 II 期试验 (NCT05079360)、治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的 III 期试验 (NCT04844749) 和治疗2019冠状病毒疾病的 III 期试验 (NCT04842747)。

10. XRD-0394 – XRad Therapeutics 的两种 DNA 损伤反应激酶(ATM激酶和 DNA-PK（脱氧核糖核酸依赖性蛋白激酶）)的高效、选择性和可口服的双重抑制剂，可显著联合电离辐射治疗增强肿瘤细胞杀伤作用。XRD-0394 增强了拓扑异构酶 I 抑制剂的有效性，并在缺乏 BRCA1/2 的细胞中显示出单药活性以及与 PARP 抑制剂组合的协同作用。已在晚期癌症患者中完成了 XRD-0394 联合放疗的 I 期试验 (NCT05002140)。