|
PMID: 38886512 DOI:10.1038/s41582-024-00973-9 概览 Brief 对颅脑创伤（TBI）急性阶段的医学干预取得了显著进展，提高了总体生存率。但是除急性损伤外，患者还常常面临持续的、致残性的长期并发症。本文梳理了导致TBI长期并发症的可能机制，尤其是血脑屏障（BBB）受损的问题，而且重点讨论了扩散性去极化（spreading depolarization, SD）作为微血管功能障碍和星形胶质细胞向炎症表型转变的病理生理机制中关键一环所发挥的作用。最后，我们总结了新的预测和诊断生物标志物，并对治疗TBI长期并发症的潜在治疗靶点进行了探究。 关键点包括： ● SD是颅脑创伤后脑电生理反应的标志性表现。 ● SD最先引起血管系统中细胞成分的线粒体损伤，导致血脑屏障（BBB）的破坏。 ● BBB功能障碍可能在TBI后持续数天至数月甚至数年，并可能与水肿、星形胶质细胞和小胶质细胞的激活、神经炎症、细胞外基质的改变以及神经网络的调整有关。 ● BBB功能障碍促成了TBI的长期神经系统并发症，包括加速性脑衰老、认知障碍、抑郁和创伤后癫痫。 ● 评估SD、线粒体功能障碍、神经炎症和BBB完整性的新方法，和促进神经血管单元修复的新治疗策略，为预防颅脑创伤相关并发症带来了新的希望。 ☆引言☆ 颅脑创伤（TBI）是年轻成人和儿童的主要死因之一。估计全球每年发生2700万到6900万例TBI，其中死亡人数超过100万。TBI与全球8.1百万年的残疾生活年相关，并且每年全球的医疗保健成本高达4000亿美元。因此，无论对患者个人及其家庭，还是医疗保健专业人员和社会来说，TBI都是一个重要问题。 TBI的病理特性极为复杂，包括即时损伤和迟发性损伤。原发性损伤只可预防不能逆转。继发性损伤在伤后逐渐出现，存在治疗的时间窗口，但目前对最佳处理方法还没有达成广泛的共识。这部分是因为目前的TBI分类和损伤严重程度评估方法主要基于临床表现，而非病理生理过程。在治疗上，TBI急性期治疗主张严格遵守治疗指南。与之相比，继发性损伤的管理存在相当大的争议，尽管也有周期性出台的循证指南，但是不同国家地区的不同中心间还是存在很大的差异。过去二十年间，TBI急性期治疗取得了明显进展，提高了患者的生存率，但是预防和管理长期并发症仍然是一个难题。 继发性脑损伤相关的临床试验结果存在矛盾，大多数情况下，动物实验中的阳性结果未在III期临床试验中得到复现。在这种情况下，就继发性损伤的治疗自然是难以达成共识的。提高对TBI并发症机制的理解是开发与机制相关的诊断和治疗方法所必需的。这样的诊断方法能检测特定的病理生理过程，对个性化治疗非常重要。 神经炎症和血管病理性变化（包括血脑屏障功能障碍）在介导TBI后的脑损伤和神经退变方面的重要性早已得到确认。但是其背后机制尚未完全确定。过去十年间的研究弄清了一些问题，提出了一些生物标记物和治疗靶点。 这篇综述重点讲述了最新的研究——扩散性去极化作为一种关键的病理现象与血管病理性变化（特别是BBB障碍）和TBI不良预后间的关系。笔者探讨了从SD到BBB障碍，再到神经退变中发生的各种事件，包括线粒体损伤和胶质细胞反应性变化等。最后总结了新的预测性和诊断性生物标志物，以及新的潜在治疗干预措施。 ☆TBI后的原发性和继发性血脑屏障功能障碍☆ 临床和动物研究显示，TBI后BBB功能障碍普遍存在。BBB由覆盖在脑微血管上的特化内皮细胞构成，相邻内皮细胞通过一系列跨膜蛋白相互连接，如连接粘附分子、闭锁蛋白、紧密连接蛋白家族(claudins)以及细胞质中的辅助蛋白如闭锁小带（zonula occludens）和扣带素（cingulins）。这些细胞与周细胞、星形胶质细胞、细胞外基质、血管平滑肌细胞和神经元的紧密相互作用，共同形成了一个动态的神经血管单元，对维持BBB的完整性至关重要。这种完整性对于调节离子和氨基酸如谷氨酸的浓度梯度，保持大脑的稳态和反应性起着关键作用。总体而言，BBB作为大脑和循环血液之间的一个选择性屏障，控制物质的交换。 在TBI的情况下，原发性BBB功能障碍通常是由外伤直接引起的，包括微血管的撕裂、出血和（或）局部脑血流调节的变化。TBI即便相当轻微，也可能损害周细胞和内皮细胞之间的相互作用，导致内皮细胞通透性增加，使荧光素钠和Evans蓝这样的示踪剂能够透过BBB。然而，BBB功能障碍也可能在TBI后几小时到几天时出现，一般认为是大脑受伤后继发性病理生理过程所致。 ☆TBI后扩散性去极化☆ 动物实验和人体研究都表明，扩散性去极化（SD）是TBI后最早和最常见的神经反应。SD是一种在中枢神经系统中触发的去极化电波，表现为神经元／神经胶质细胞突然发生的近乎完全地持续性去极化，引起跨膜离子梯度近乎完全破坏，突触活动暂时抑制。SD发生时，由于神经元的阳离子外流无法弥补钠和钙离子内流，会观察到一种大而缓慢的电位变化，以波的形式大约1.7至9.2 mm/min的速度在大脑中传播。  图1.扩散性去极化引起扩散性充血和扩散性缺血。 a电极位置；b DC/AC脑电图；c AC脑电图 d激光多普勒血流测量仪记录的局部脑血流。在电极3和4之间，由于对SD的正常神经血管反应，SD诱导了轻度充血。在电极5和6之间的电极上，SD引起了典型的扩张性缺血，局部脑血流量的特征性持久下降(对SD的反向神经血管反应)。 20世纪70年代末期，人们首次在手术过程中检测到人类的SD。到了90年代初，研究人员首次在人脑组织切片中记录到了SD现象。2002年，Strong等人提出了一种创新的方法，使用硬膜下电极在需要进行开颅手术的患者中记录SD，这是首次在患者床边检测到SD。他们发现，这些患者中50-60%记录到了SD，出现SD的14名患者中有11名发生过TBI。随后在2003年，他们成立了脑损伤去极化合作研究组（COSBID），该研究组在随后的研究中，在患有蛛网膜下腔出血（SAH）、自发性脑内出血（SICH）、恶性大脑半球卒中以及慢性硬膜下血肿（CSDH）的患者中记录到了SD现象。 扩散性去极化的启动 我们对扩散性去极化的触发因素只是部分了解。TBI经常与大脑氧合水平的急剧下降有关，而脑组织切片的记录显示，低氧条件出现后，会随之发生与谷氨酸释放相关的SD。在TBI引起的SD情况下，啮齿动物的细胞外谷氨酸浓度在受伤后20分钟内达到峰值，并可能维持在高水平长达10天。在头部受伤的患者中，脑脊液中的谷氨酸浓度在伤后1小时内测量时比正常水平高出两到五倍，这种状态可以持续多达9天。 NMDA受体拮抗剂能够提高引发SD的阈值，这支持谷氨酸在SD发生中起作用。然而，有研究表明，SD相关的钙离子浓度增加可能独立于NMDA受体信号，或者在谷氨酸信号之前出现，而且单纯在脑切片中加入谷氨酸并未能引发SD。相反，通过螯合胞内钙离子来减轻谷氨酸信号，可以在小鼠脑切片中部分预防SD期间类似SD的兴奋性突触后电位的抑制，尤其是在氧和葡萄糖缺乏的情况下。因此，谷氨酸和NMDA受体在SD发生中的具体作用尚未完全清晰。此外，细胞外钾离子浓度的升高或通过药物抑制钠-钾ATP酶也能引发SD，这表明这些因素也可能在TBI相关的SD发生中起作用。 扩散性去极化的急性效应 SD期间，离子和水流入细胞会导致神经元膨胀和树突棘扭曲，这种现象称为细胞毒性水肿。持续的去极化使神经元活动被抑制，因为钠通道的失活阻止了动作电位的产生，这被称为扩散性抑制。这种抑制法的持续时间可超过去极化本身，并包括两个阶段：由NMDA受体介导的去极化阻滞初始阶段和由腺苷介导的第二阶段。因此，持续复极化的代谢和氧化负担可能加剧细胞损伤，导致进一步的脑损伤。 由于扩散性抑制只能通过侵入性方式记录（通常是硬膜下电极），因此人体数据主要来自于最初损伤后几小时到几天内的危重病人。动物研究发现，SD是轻度至重度创伤性脑损伤后最早和最常见的电生理反应，而急性癫痫发作则较为罕见。在严重创伤性脑损伤的动物模型中，也观察到了从脑干发出的扩散性抑制活动，这与癫痫模型中的意外猝死有关。个体对SD敏感背后的机制尚不清楚，可能与损伤本身或遗传和表观遗传的易感性有关。例如，损伤前的脑血流量较低编码钠-钾ATP酶α2亚单位的基因突变，可能增加SD的易感性。 TBI患者中未记录到突触后电位或脑活动长期受抑制的组织中的SD与较差的临床结果相关。长时间的SD可以在这些代谢紊乱的非活性区域引发神经元损伤，但这并不排斥局部、短时间的SD可能在代谢不受干扰的区域具有积极的适应特性和信号功能的可能性。当SD波穿过组织时，其对细胞的影响可能在相当程度上取决于组织的条件（如代谢状态）。有研究指出：在健康组织、受损组织和损伤组织中，SDs的电生理和细胞特征是不同的。一项研究利用钙离子成像技术，发现卒中小鼠的SD早于梗死核心神经元损伤。SD从缺血中心出发，侵入周围(充分灌注)组织，并且是完全可逆的。在缺血中心，SD状态下的神经元需要超过15分钟才能开始死亡，并形成梗死核心。如果组织在此期间再灌注，细胞可以恢复。换句话说，SD的影响最初是可逆的，但如果SD在局部持续时间过长，则与细胞死亡相关。 TBI与脑电图癫痫发作相关，这些发作与SD有几个相似的分子特征，如谷氨酸释放和细胞膜去极化，但它们之间也存在显著差异，可以在脑皮层电图上容易区分。当比较二者的破坏性时，在SD期间细胞内钙的增加达到了几十微摩尔，而在脑电图癫痫发作期间，钙保持在1微摩尔以下。但是如果两者持续时间短，神经元都可以存活。 在迄今为止最大的SD和癫痫多中心研究中，使用连续硬膜下皮层脑电图监测TBI患者脑电，伤后第一周SD发生率约为60%，脑电图癫痫发作发生率为28%。发生SD或癫痫与不发生者相比，临床特征无显著差异。在那些既发生SD又有癫痫发作的个体中，70.8%的癫痫发作与扩散性抑制在时间上相关。人体和动物试验数据都显示，癫痫发作可能触发SD，反之亦然。目前对于这种时间相关性的作用还在探讨之中。 ☆扩散性去极化后的病理生理变化☆ 扩散性去极化诱导线粒体损伤 TBI或SD引发的代谢需求增加，会导致线粒体结构和功能发生改变。目前的理解是，在SD过程中，钙离子的大量涌入线粒体基质会引起钙离子过载、线粒体膜电位的耗散和线粒体通透性转换孔（mPTP）开启。这些开启的孔道允许更多钙离子进入细胞质，可能会激活细胞凋亡途径，对神经功能产生负面影响。线粒体膜电位的下降还会影响其正常工作，比如减少能量分子ATP的生成，并增加有害的活性氧（ROS）。 此外，线粒体内部的阳离子积累会随之带来水分，引起线粒体膨胀。值得注意的是，神经血管单元的某些部分如周细胞和星形胶质细胞的末端足等，在SD发生时对线粒体损伤特别敏感（图2）。脑缺血引发的SD还会迅速（< 5min）导致线粒体分裂和嵴损伤，形成一种特殊的线粒体串形态（mitochondria-on-a-string）。  图2. 颅脑创伤导致线粒体嵴损伤。 a 线粒体形态图；b 线粒体电镜图；c~f 不同细胞中线粒体基质比例量化 血管功能障碍和血脑屏障渗漏 血管神经耦合的变化。由TBI或其他触发因素引起的SD和癫痫发作与显著的血管反应耦联(称为“神经血管耦合”)。在比小鼠大的哺乳动物的健康大脑中，实验性地诱导SD(或癫痫发作)与血管扩张和血流量增加相关——这是对代谢需求增加的稳态反应。但在脑损伤动物模型和人类中，SD可与异常的血管反应相关（图3）。异常的神经血管耦联可包括血管舒张减少、无反应或反向反应(血管收缩)，从而导致扩散性脑缺血（图1）。在大鼠中，SD诱导的扩散性缺血即使先前没有缺血情况也足以导致广泛的皮层坏死。神经元型一氧化氮合酶的释放减少、星形胶质细胞末端足中钙的增加以及线粒体功能障碍可能是SD诱导的神经血管耦合变化的潜在原因。  图3. TBI相关SD导致血管损伤的机制 血脑屏障功能障碍。在健康大脑中,BBB关键作用为限制细胞间隙的扩散和选择性跨细胞转运。损伤后，BBB功能障碍最初的机制是跨细胞通路活性的增加。更多的囊泡从内皮细胞层转运至细胞外间隙，使大脑更多地暴露于囊泡所携带的血液组分。脑外伤后血脑屏障开放的持续时间尚不清楚，但尸检研究表明，至少在某些个体中，血脑屏障可以在创伤后数月甚至数年保持开放。 实验证明，在脑损伤的啮齿类动物中，SD在继发性BBB功能障碍和相关的脑肿胀中发挥关键作用。SD已被证明在损伤后的几小时到几天内增加小窝蛋白1介导的跨BBB运输，而对紧密连接、周细胞或基底膜没有影响。小窝蛋白1途径在健康的BBB中活跃性较低；因此，这些结果表明SD在TBI后上调了跨细胞途径。高浓度的谷氨酸也已被证明通过激活NMDA受体增加跨细胞转运。在切片培养中，反复癫痫发作或SD中观察到的长时间的神经元去极化可诱导周细胞的去极化、BBB泄漏和神经血管耦合的减少。此外，据报道，脑外伤后紧密连接和粘附蛋白的表达水平也有所下降，这表明血脑屏障通透性增加的基础既包括跨细胞机制，也包括细胞旁机制。 TBI和SD诱导的线粒体功能障碍会增加ROS和氧化应激水平，继而引起继发性BBB功能障碍。这一途径已被证明与体外内皮细胞功能障碍和脑外伤动物模型紧密连接蛋白表达下降和BBB渗透性升高相关。一项实验用Mdivi-1（一种小分子DRP1抑制剂，可防止线粒体分裂，改善线粒体功能）治疗小鼠，发现治疗与BBB泄漏减少和紧密连接蛋白ZO-1和occludin表达的正常化有关。与此类似，通过抑制聚ADP-核糖聚合酶改善线粒体功能和修复线粒体DNA被证明可以减少神经退行性变，并防止TBI后的BBB功能障碍。这些结果表明，健康的线粒体功能对于维持BBB完整性至关重要。 SD诱导BBB功能障碍的另一个机制是基质金属蛋白酶（MMPs）的上调。组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）可上调MMPs，这是一种对大脑原发性损伤的立即反应。研究显示多种MMP在TBI后均上调。在健康的小鼠大脑中（而不是在MMP-9基因敲除小鼠中），SD足以在3-6小时内上调MMP-9的表达并增加BBB渗透性（在24小时达到峰值）。线粒体功能障碍和ROS也会升高MMP-9。实际上，t-PA和MMPs的抑制剂已被证明对神经有保护作用，能减少神经血管损伤。因此，MMPs可以被视为TBI诱导BBB功能障碍的重要介质。 ☆从血脑屏障功能障碍到神经炎症☆ 长期的BBB障碍会触发一连串反应，最终导致神经炎症的加剧。血液中的蛋白质，尤其是白蛋白，泄漏到脑内后，会激活星形胶质细胞中的转化生长因子-β(TGFβ)信号通路，使得其转变为促炎状态。这些活化的星形胶质细胞会释放多种促炎因子，如白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子(TNF)。 神经炎症进一步提高了BBB的渗透性和神经元兴奋性。SD通过钙信号传导、损伤线粒体释放ROS、损伤相关分子模式释放等直接或间接引发神经炎症。小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，在TBI后72小时内已开始活跃。这种炎症反应形成了一个正反馈循环，通过减少紧密连接蛋白的表达，进一步增加了血脑屏障的通透性，延长了血脑屏障的功能障碍。这不仅阻碍了受损区域的修复，还可能导致炎症反应的扩散，影响更多的脑区，从而加剧了神经损伤和功能紊乱。  图4. TBI后神经胶质细胞的激活 a TBI后BBB障碍的机制；b 重复性轻度脑损伤后，在海马齿状回观察到IBA1和GFAP免疫荧光增加；c 大鼠皮质IBA1(绿色)和GFAP(红色)免疫反应和DiI血管染色(白色)。 ☆ 从血脑屏障渗漏和神经炎症到神经功能障碍和变性☆ 紧密连接蛋白的破坏或下调可能导致血液和大脑之间的离子梯度丧失，导致细胞外钾离子浓度增加和钙、镁浓度降低，这些因素共同增加了神经元的兴奋性，增加了癫痫发作的倾向。在BBB破坏的脑区，星形胶质细胞的特征是内向整流钾通道Kir4.1和兴奋性氨基酸转运体GLAST及GLT1的表达下调，导致活动依赖性的钾和谷氨酸浓度增加。 钾和谷氨酸的缓冲失衡进一步增加了神经网络的兴奋性，降低了癫痫发作和/或SD的阈值。如前所述，对TBI患者的电生理记录显示，在伤后的头几天内，去极化、超同步和扩散等病理事件的发生率很高。MMP-9的上调和激活、神经炎症以及相关的周围神经网络的变化将促进突触形成和提高病理性可塑性，共同导致局部神经网络功能障碍。根据所涉及的神经回路（如默认模式网络、丘脑皮层回路和海马皮层回路），长期BBB和局部神经网络功能障碍可能是创伤后癫痫（PTE）和神经精神共病（包括抑郁和认知下降）的基础。 PTE指TBI后7天以上时显现的自发性反复癫痫发作。它病程很长，是TBI最严重的并发症之一。不同研究中PTE发生风险差异很大，累积可能性范围从2%到50%，这在很大程度上取决于损伤的严重程度和位置。BBB障碍促进PTE的证据来自动物实验，实验中开放BBB或使皮质直接暴露于血清白蛋白可以诱发癫痫。MRI显示，与患有创伤后头痛的个体相比，患有PTE的人中BBB泄漏发生率更高。另外，对PTE患者的尸检发现，病变周围的皮层和丘脑中存在白蛋白、铁沉积和Alizarin红色染色，说明存在长期的BBB破坏。 BBB破坏也与TBI的其他共病有关，包括抑郁和认知下降。患有严重抑郁的双相障碍患者被证明在神经影像学上有BBB泄漏，并在前运动额皮质、小脑和枕叶皮质中编码紧密连接蛋白claudin-5、claudin-12和occludin的mRNA表达水平降低。类似地，在小鼠的抑郁模型中，编码claudin-5的Cldn5 mRNA水平在核伏隔区下调。此外，在与健康对照个体和缓解期个体相比，双相障碍患者的血液样本中发现了更高水平的内皮细胞损伤标志物urotensin-II和endocan，并且动态对比增强MRI（DCE-MRI）显示双相障碍患者的BBB破坏更多与更严重的症状有关，包括更长的病程。BBB破坏还与脑区之间的功能连接改变有关，这可能导致认知下降，在系统性红斑狼疮和新冠患者中都观察到了这一现象。这些研究支持BBB破坏与认知功能障碍和情绪改变密切相关，可能取决于涉及的脑网络。  图5.使用双对比增强MR测量血脑屏障破坏 长时间的BBB障碍、连接破坏和过度兴奋的神经网络相关的脑损伤容易发展成神经退行性变，可能是由于谷氨酸的反复释放和细胞内钙的积累，也可能是BBB破坏和神经炎症反应的持续触发。例如，来自动物和人类的证据支持这样的假设：长期的BBB功能损害与轻度认知障碍和呈现阿尔茨海默病的病理表现有关。在与反复脑损伤相关的慢性创伤性脑病（CTE）中，磷酸化tau在渗漏的血管周围积累，这被认为是加剧血管功能障碍并导致神经退行性变的机制。在显示出CTE样神经病理表现的爆炸性TBI动物模型和CTE患者中都发现了BBB泄漏。海马毛细血管损伤和BBB破坏也与早期认知障碍有关，与经典的阿尔茨海默病病理无关。这些观察强烈表明，TBI后未能修复BBB破坏增加了未来几年神经系统并发症的可能性，并导致预后不佳。 ☆从实验室到临床：新的生物标记物☆ 扩散性去极化。多项多中心研究都强烈支持SD是一个有前景的实时生物标记物。SD诱导的脑活动抑制的持续时间被确定为SAH和TBI后迟发性脑缺血的预测因子。目前首个II期随机可行性试验INDICT研究（NCT05337618）正在招募中，该研究旨在基于皮层脑电图监测SD以实施相应的处理措施。目前SD记录主要是靠在开颅手术中置入电极，需要开发新的侵入性更少或非侵入性的技术。现在已有外科医生通过小骨窗放置脑电图电极，还有人通过专用算法从头皮脑电识别SD。在2023年的一项研究中，对严重TBI患者的大脑活动进行了记录，其中一个半球在颅骨切除术后通过ECoG，另一个半球通过EEG（一个半球进行了颅骨切除术，另一个保留了完整头骨）。研究人员开发了一种算法，通过EEG记录识别了74%的ECoG验证的SD。 线粒体相关生物标记物。研究人员已经在猪和人类的血液样本中探索了线粒体DNA（mtDNA）作为潜在的生物标志物。研究发现，具有K或TmtDNA单倍型与TBI后六个月预后较好相关。此外，脑脊液中游离的mtDNA水平升高与初始GCS较高相关。后续还需要更大的队列，对神经系统结局长期和更详细的评估以及相应药物的研发。 神经炎症生物标记物。目前有多种神经炎症标志物得到过研究。例如线粒体转运蛋白（TSPO）的正电子发射断层扫描（PET）成像技术正在被研究用于检测TBI。研究发现，在神经炎症情况下，TSPO的水平可能会上升。CENTER-TBI项目的研究显示，在TBI后24小时内测量的血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平可预测CT异常，更高水平的泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）与6个月后的格拉斯哥结果扩展量表（GOSE）得分较差相关。美国TRACK-TBI研究发现，促炎细胞因子IL-15、急性期反应物C反应蛋白（CRP）和血清淀粉样蛋白A（SAA）与TBI后3个月和6个月的GOSE得分具有一定的区分潜力。此外还有IL-6、IL-10、caspase-1等也被不同的研究认为是TBI预后的预测因素。 血管和血脑屏障生物标记物。血流量变化和血脑屏障完整性也是评估TBI后并发症风险的重要指标。通过动脉自旋MR（ASL）等技术，医生可以在TBI后一个月内检测到脑血流量的减少，并用这些信息来预测患者的恢复情况。一些研究甚至发现，这种血流量的减少可能持续长达一年。动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）是另一种评估血脑屏障功能的技术。在对美式足球运动员的研究中，约30-40%的运动员显示出明显的血脑屏障功能障碍，这与他们的运动损伤有关。此外，DCE-MRI还揭示了血脑屏障功能障碍与认知下降、情绪障碍等神经精神症状之间的联系。脑脊液与血清的白蛋白比例也被用作与血脑屏障相关的生物标志物，在重型TBI患者中报告较多。但是在拳击手或遭受脑损伤的儿童中没有观察到这种增加。这种方法也缺乏关于血脑屏障功能障碍空间分布的信息，并且未被证明是预测TBI并发症的可靠方法。 未来的治疗方法可能会结合多种生物标志物，以更全面地理解TBI后的病理过程，并为患者提供个性化的治疗方案。 ☆从实验室到临床：新的治疗靶点☆ 面对TBI的病理机制及其可能导致的延迟性并发症，科学家们正致力于开发新的治疗方法。这些方法主要针对几个关键的病理过程，包括扩散性去极化、线粒体功能障碍、血脑屏障的破坏以及神经炎症（表1）。  表1. 临床前和临床中治疗药物 ☆总结☆ 本文概述了TBI后SD、线粒体功能障碍、血脑屏障功能障碍，再到神经炎症，最终导致受影响脑网络的持久变化，引起迟发性神经退行性变的过程（图6）。这些复杂的病理生理机制构成了影响神经环境和神经血管网络功能的途径，也提供了早期检测和预防TBI并发症的靶点。  图6. 颅脑创伤到神经退变的机制  袁聪 复旦大学八年制医学在读博士，导师胡锦教授。 |
|
|
