【原】郑州大学马立英/魏博教授：兼具抗肿瘤和心脏保护功能的新型咪唑[1,2-a]吡啶类HDAC6抑制剂的发现

CBG资讯公众号 2024-08-22 发布于江苏

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导语

（来源：J. Med. Chem.）

近日，郑州大学马立英、魏博教授共同通讯在Journal of Medicinal Chemistry期刊上在线发表题为“Discovery of novel imidazo[1,2-a]pyridine-based HDAC6 inhibitors as an anticarcinogen with a cardioprotective effect”的研究论文，该研究发现一类以咪唑[1,2-a]吡啶为骨架的新型HDAC6抑制剂，表现显著的心脏保护和抗胃癌作用，为进一步开发具有心脏保护作用的抗癌药物提供了参考和借鉴。河南中医药大学杨菲菲和郑州大学刘晶晶为该论文共同第一作者。

图1. 通过基于药物团的修饰和基于片段的设计发现了高效HDAC6抑制剂（I-c4），该抑制剂在体外和体内均表现出良好的心脏保护作用和抗肿瘤作用（来源：J. Med. Chem.）

研究背景

近年来，抗肿瘤药物治疗引发的心血管疾病等并发症已逐渐成为肿瘤患者治疗的主要难题。常用的抗肿瘤药物（如氟尿嘧啶、铂类、蒽环类、紫杉醇）经常表现左心室收缩功能障碍。由于其引起左心室功能障碍的病理机制与其他心脏病明显不同，因此传统的神经激素抑制剂（即肾素-血管紧张素-醛固酮系统的拮抗剂）、β-肾上腺素能系统或其组合的治疗效果有限。同时，由于肿瘤患者机体持续虚弱和肿瘤进展，维持抗肿瘤作用和心脏保护作用之间的微妙平衡变得具有挑战性。对于肿瘤患者来说，当务之急是探索和开发具有低心血管损伤风险或具有保护心脏和抗肿瘤双重功能的药物。组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移、耐药、降低免疫原性从而促进癌症进展等方面起着至关重要的作用。目前，已有几个用于治疗实体瘤的HDAC6抑制剂处于临床试验中（如KA-2507、ACY-241、ACY-1215）。另一方面，抑制HDAC6可以通过多种途径增强心肌细胞对外源性或内源性损伤的抵抗力。TN-301（结构不明）作为第一个用于心脏保护的HDAC6抑制剂已被Tenaya制药公司于2022年向FDA和EMEA提交新药研究申请。因此，开发高效、低毒的新型HDAC6抑制剂在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。

研究内容

结合以往抗肿瘤药物的研究结果，该论文对含氮杂环的内部文库进行了广泛筛选，对HDAC6的抑制活性和心脏保护活性进行了筛选，发现H-1的喹啉支架具有潜在的双重活性，可以满足开发低心血管损伤风险的抗肿瘤药物的要求（图1）。近年来，基于片段的设计逐渐成为药物开发的主流。如图1所示，该研究初步预测了H-1与HDAC6-CD2可能的结合模式（PDB: 5EF7）。基于对接模拟，结合片段生长和骨架跃迁，对H-1进行系列优化，并发现了L-3对HDAC6的抑制率为87%，在抑制作用和保护活性上均优于SAHA。通过进一步分析L-3在HDAC6- CD2中的结合方式（如图1所示），L-3的羟肟酸与Zn²⁺表现出双配位螯合的特征。Linker的苯基被定位在由Phe583和Phe643组成的疏水芳香腔中，并表现出面对面的π-π堆叠作用；咪唑[1,2-a]吡啶支架的C6 -苯基伸入相对较宽的疏水区（L1环）；同时，位于空腔入口的咪唑段可以有效地与缺电子区相互作用。此外，Linker的氮原子与Ser531形成了关键的氢键相互作用。基于以上发现，进一步的设计策略如图2所示。基于图2所示的结构修饰，该研究获得了一系列新型咪唑[1,2-a]吡啶衍生物作为具有心脏保护作用的HDAC6抑制剂。SAR结果如图3所示。

图2. 新型咪唑[1,2-a]吡啶类HDAC6抑制剂的设计策略（来源：J. Med. Chem.）

图3. SAR研究（来源：J. Med. Chem.）

其中，I-c4对MGC-803细胞株的敏感性最高（IC₅₀ = 0.95±0.03µM），其抗肿瘤活性和心脏保护作用均超过SAHA。此外，I-c4在体外和体内均能有效抑制MGC-803异种移植物的生长，且长期给药后不造成心肌损伤（图4）。这些发现表明，I-c4可能是进一步开发低心血管损伤风险的抗胃癌药物的一种新的先导化合物。

图4. I-c4的体内抗胃癌作用（来源：J. Med. Chem.）

心肌损伤是心血管疾病和癌症治疗中不可忽视的问题。活性氧的产生（即氧化应激）可以加速肿瘤细胞的死亡，但也会引起心肌损伤。因此，该研究选择相应的心肌损伤模型来模拟抗肿瘤治疗中活性氧引起的心肌损伤。该研究发现I-c4在体外和体内均能减轻H₂O₂对心肌的损伤或心肌缺血/再灌注（图5，图6）。进一步的研究表明，I-c4可能通过抑制心脏炎症标志物（如IL-18和IL-1β）来减轻心肌细胞损伤。

图5. I-c4对心肌细胞的保护作用（来源：J. Med. Chem.）

图6. I-c4能减轻心肌缺血/再灌注对心肌的损伤（来源：J. Med. Chem.）

锌依赖性HDAC是癌症治疗中重要的表观遗传调控因子，在心血管损伤进展中具有独特的作用。然而，不同亚型的HDAC在心血管损伤的进展中起着不同的作用。其中，HDAC1因其在心脏发育和病理重塑中的正调控因子及其与HDAC6不同的调控机制而备受关注。在此基础上，该研究首先评估了I-c4对HDAC1的抑制活性，并对HDAC6和HDAC1进行了热移实验。结果表明，I-c4可以与HDAC6和HDAC1形成稳定的结合，显示出双重抑制活性。考虑到I-c4具有良好的心脏保护功能，可能通过协同抑制HDAC6和HDAC1降低单独靶向HDAC1的不良反应。为了进一步验证HDAC6在I-c4的心脏保护作用中的作用，该研究采用腺病毒诱导HDAC6过表达，发现I-c4显著逆转了H₂O₂作用下H9c2中HDAC6的促炎作用，表明I-c4可通过HDAC6发挥心脏保护作用(图7)。