【原】JACS：新型稳定烷基胺-硼烷的制备和其参与的Suzuki偶联

CBG资讯公众号 2024-08-22 发布于江苏

展开全文

导读

最近，德国亚琛工业大学Daniele Leonori课题组和日本名古屋工业大学Naoki Yasukawa博士，合作报道了一种烷基胺-硼烷试剂的制备和其参与的Suzuki偶联反应。烷基胺-硼烷-羧酸在光氧化还原反应条件下，发生氧化脱羧生成烷基胺-硼自由基，然后和苯乙烯或亚胺发生自由基-极性交叉反应，得到稳定的烷基胺-硼烷固体试剂。所得烷基胺-硼烷试剂可以和众多结构复杂卤代芳烃发生Suzuki偶联，具有重要应用价值。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.4c07767）。

背景介绍

有机硼试剂是重要的有机化学合成子，在Suzuki−Miyaura偶联、Brown氧化、Chan-Lam偶联和同系化等反应中应用广泛。通常，有机硼试剂的制备是由双电子过程主导，是基于硼试剂的亲电性（路径a）、亲核性（路径b）、参与的过渡金属催化能力（路径c）来实现（Scheme 1A）。最近，基于双硼试剂（例如B₂(cat)₂）对碳自由基的捕捉能力（路径d），也发展出多种合成方法（Chem. Sci., 2019, 10, 8503−8518）。利用硼自由基的闭壳分子活性，也能发展出新的有机硼试剂制备方法（路径e），这吸引了化学家的兴趣。

目前为止，使用最多的一类硼自由基是和氮杂环卡宾（NHC）连接的硼自由基b（Scheme 1B）。b是通过对应NHC-BH₃配合物a经氢原子转移（HAT）得到，并在脱卤、Barton-McCombie类去氧化等一系列反应中得到应用。结构上来看，NHC-硼自由基b具有π-构型，其孤电子和NHC共轭，这会降低其亲核性并影响可能发生的自由基转化。此外，硼自由基b参与反应所得NHC-BH₂-R (c)具有有限反应性，因而未能直接在Suzuki−Miyaura偶联中取得广泛应用。

Daniele Leonori课题组最近致力于烷基胺连接硼自由基d的研究（Scheme 1B）。烷基胺-硼自由基d可由廉价Me₃N-BH₃配合物1经HAT转化得到（Roberts等人首次报道），其四面体硼原子具有σ-自由基结构和强亲核性特征。然而，d参与的自由基硼化反应，以及经有机胺硼试剂e发生的Suzuki−Miyaura偶联，尚未有研究成果报道。

如Scheme 1C所示，Daniele Leonori课题组曾在2021年报道过烷基胺-硼自由基D参与的自由基硼化和Suzuki−Miyaura偶联反应（Nature 2021, 595, 677−683）。D经Minisci型自由基加成所得烷基胺-BH₂-氮杂环化合物g是一种稳定的晶型配合物。基于此研究成果，该课题组进一步发现烷基胺-硼自由基d可以在光氧化还原条件下，和芳乙烯或芳亚胺发生自由基硼化反应得到新型有机硼试剂，所得有机硼试剂可以和复杂卤代芳烃发生Suzuki−Miyaura偶联得到偶联产物（Scheme 1D）。

Scheme 1（来源：J. Am. Chem. Soc.）

烷基胺-硼烷的设计和制备

课题组已报道硼自由基d，是通过氧化淬灭光氧化还原，将1和亲电性氧自由基h通过HAT转化得到，然后参与后续Minisci类自由基反应（Scheme 2A-i）。但条件筛选发现此方法不适用和芳乙烯j的反应（Scheme 2A-ii），可能是因为氧化剂和芳乙烯j存在化学兼容性问题。为此，作者认为可以通过还原淬灭光氧化还原催化策略，使2发生脱质子、SET氧化和脱羧生成硼自由基d，进而实现和芳乙烯j的自由基加成（k）、还原（n）和质子化（o）（Scheme 2A-iii、Scheme 2B）。为此，以氰基硼氢化钠为原料，经氢-胺配体交换、甲基化和水解两步反应，得到10 g烷基胺-硼烷-羧酸2。循环伏安法和电化学研究显示2具有很低氧化电势，因而易于发生p至d的氧化脱羧转化生成硼自由基d（Scheme 2C）。

Scheme 2（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于Scheme 2的讨论，作者开展硼自由基d参与的“硼氢化”反应，其可行性催化循环机理如Scheme 3A所示。通过对光催化剂、碱、溶剂等参数进行细致优化（详见Table S1-S3 in SI），得出如Scheme 3B所示最优反应条件。反应能实现硼自由基前体2和芳乙烯4a、芳亚胺6a的自由基硼化反应，分别以91%、85%的高产率得到对应产物5a、7a。硼自由基d和亚胺q的反应，可能是通过自由基加成-SET或SET-自由基/自由基偶联转化得到（Scheme 3C）。

Scheme 3（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于优化出的自由基硼化反应条件，作者开展硼化反应底物拓展研究。如Scheme 4所示，苯环上带三氟甲基、酯基、酰胺基、卤素等多种吸电子基团的芳乙烯、2-萘乙烯、4-乙烯基吡啶、1,1-二苯基乙烯以及贝沙罗汀乙酯，都能和硼自由基前体2发生硼化反应，以可观产率得到对应烷基胺-硼烷产物5a-5u。同时，亚胺N上带多种芳环基团的亚胺，和亚胺芳环上带缺电子或富电子基团的亚胺，也能和2发生硼化反应，以可观产率得到对应烷基胺-硼烷产物7a-7w。此外还发现对甲氧基苯乙烯（5s）、N-Boc亚胺（7x）、N-Bus亚胺（7y）不兼容该反应。

Scheme 4（来源：J. Am. Chem. Soc.）

烷基胺-硼烷参与的Suzuki偶联

基于制备出的稳定烷基胺-硼烷试剂5和7，作者继续开展极具挑战性C(sp³)−C(sp²) Suzuki−Miyaura偶联反应研究（Scheme 5）。对于5t和对甲氧基溴苯9间的偶联反应，通过对碱、钯催化剂和配体、溶剂、水含量等参数进行细致优化（详见Table S4 in SI），得出如entry 1 in Scheme 5A所示最优反应条件：Pd₂dba₃作催化剂、RuPhos作配体、KOH作碱、4:1甲醇-水作溶剂，反应能以86%的高产率得到对应偶联产物10a。Scheme 5B的研究表明5b在反应中可以缓慢释放出硼酸11，以参与后续转金属化和交叉偶联。Scheme 5C的对比研究则显示，硼试剂5t相比硼酸12a、频哪醇硼酸酯12b和三氟硼酸钾12c，具有更优反应性。此外，通过对碱、配体、含水混合溶剂比例，温度等参数进行调整（详见Table S6 in SI），也能得出硼试剂7a参与偶联反应的最优条件: Pd₂dba₃作催化剂、(t-Bu)₃P-HBF₄作配体、碳酸钾作碱、19:1甲醇-水作溶剂（entry 3 in Scheme 5D），反应能以80%的高产率得到对应偶联产物13a。

Scheme 5（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于Scheme 5优化出的反应条件，作者开展烷基胺-硼烷试剂参与的Suzuki−Miyaura偶联底物拓展研究。如Scheme 6所示，苯环上带氟、三氟甲基、硝基、甲氧基等多种基团的溴代苯，和茚酮基、萘基、二苯丙噻吩基、吡啶基、嘧啶基溴，以及苯乙烯基溴，都能和硼试剂5t发生偶联反应，以可观产率得到对应产物10b-10t。硼试剂7a也能和带氟、三氟甲基、硝基、酯基、甲氧基、氰基等多种基团的溴代苯，萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基溴化物发生偶联反应，以可观产率得到对应二芳基苄胺13a-13t。这是第一次有方法能够高产率合成带多种基团二芳基苄胺化合物。

Scheme 6（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者探索了Merck informer库中16个具有多官能团复杂结构的溴代芳烃，和烷基胺-硼烷试剂7a间的Suzuki−Miyaura偶联反应（Scheme 7）。虽然此条件下部分复杂底物反应性也差，但也有如14₃和14₁₃这样反应性好的底物，能高效得到15₃和15₁₃偶联产物。