危重症患者的临床脓毒症表型

所来所去 2024-08-23 发布于云南

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摘要

脓毒症被定义为宿主对感染反应失调，从而发生危及生命的器官功能障碍，是全世界导致死亡的主要原因之一，特别是在重症监护室。此外，脓毒症仍然是一种难以理解的临床综合征，其复杂的病理生理机制尚未完全了解，并且在临床表现、患者对现有治疗干预措施的反应和结果方面存在很大的异质性。这种异质性被证明是我们寻求提供改善治疗重症感染患者的一个主要障碍。虽然这可能被视为一项极其困难的任务，但如今，人工智能和机器学习技术可以用来量化脓毒症人群中个体之间的相似性，并将它们区分为不同的表型，不仅涉及温度、血流动力学或器官功能障碍类型，还包括液体状态/反应性、轨迹和结果。希望我们最终能够确定从治疗干预中受益的脓毒症患者亚型，以及在疾病过程中干预的正确时机。

关键词

脓毒症、异质性、表型、机器学习；精准医学

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1.引言

尽管医学取得了重要进展，但脓毒症仍然是临床医生和研究人员面临的重大挑战，其治疗仍然局限于抗生素、液体疗法和器官支持疗法。由于多年来没有新的治疗进展，脓毒症仍然很难治疗，并依然是世界范围内导致死亡的主要原因，既影响到资源丰富的国家，也影响到资源有限的国家；最近的一项研究估计，2017年全球有4890万人感染了脓毒症，并导致1100万人死亡。因此，世界卫生组织宣布脓毒症为全球卫生重点问题。

特别是在重症监护病房，无论是由于社区获得性感染还是医院获得性感染，脓毒症仍然是导致死亡的主要原因。在一项观察性研究的荟萃分析中，感染性休克死亡率为46%;然而，几乎在同一时期进行的两项重要的脓毒性休克患者临床试验报告了对照组死亡率的极端差异，即18.8%对80%。另一方面，在对2006年至2018年间发表的65项感染性休克随机对照试验的系统分析中，对照组的平均死亡率为38.6%，存在很大的变异性(估计为95%，预测区间为13.5-71.7%)。综上结果，可一定程度上用临床研究之间的显著异质性来解释。为了使研究结果具有可重复性和可外推性，需要在诊断和纳入标准、病例组合和患者特征方面建立一个共同的现象学结构。然而，因为存在显著的内在和外在的潜在异质性，这是不可能做到的。

如果可以将异质性的脓毒症患者群体分成不同的表型，并且这些表型具有离散的病理生理特征，那么他们对治疗的反应性也可能不同，因此，未来的脓毒症治疗可以使用表型分配来对治疗试验中的脓毒症患者进行分层，并制定更精确地脓毒症表型的治疗策略。本综述的主要目的是概述危重症脓毒症患者存在的不同临床表型。

2.脓毒症：一种异质性很强的疾病

2.1 患者相关的异质性

由于个体差异、病理生理学不同及免疫反应，所有脓毒症患者有不同的病程和临床表现，包括患者的具体特征，如年龄、性别、潜在合并症、肥胖、饮酒、吸烟、药物、营养状况、感染来源、感染因子的性质、其他临床和非临床因素，如抑制先天和适应性免疫的疾病，包括肝硬化、癌症和自身免疫性疾病，遗传易感性（例如，toll样受体4的多态性）、宿主-病原体相互作用、无症状病毒感染的重新激活、急性疾病的潜在机制、免疫应答，以及潜在疾病进展的时间相关性，这些对临床表现、病程都有影响。

这种异质性对临床研究结果也有显著影响。例如，一项临床试验正在进行中，该试验旨在开发一种突破性药物，用于治疗由革兰阴性菌引起的脓毒症或脓毒性休克；根据该试验的严格方案，只有在脓毒症/脓毒性休克发生后 4 小时内入住重症监护室的重症患者才能接受这种药物治疗。虽然一开始招募的患者群体似乎非常特殊，但最终纳入的患者在无数生物特征上都存在显著差异，这可能会掩盖我们研究的潜在益处。例如，治疗一名两小时前因脑膜炎球菌脓毒症到急诊科就诊的 19 岁运动员女孩是一种情况，而治疗一名患有痴呆症、留置导尿管、大肠杆菌菌血症和吸入性肺炎并发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的卧床不起的 80 岁老人则是截然不同的情况。

2.2 临床表现相关异质性

尽管近几十年来对脓毒症的认识和关注有所增加，但在重症医生看来，脓毒症的诊断仍然存在显著的差异。即便在今天，脓毒症的全部表现也是不确定的，有时，即使对经验丰富的医生来说，在完整的临床表现中识别脓毒症患者也很困难，甚至没有实验室证据，诊断可能只依赖于临床感觉；另一方面，高达20%的患者病情恶化可被错误地归因于脓毒症。此外，还不确定脓毒症的严重程度与器官衰竭数量之间的明确联系，尽管SOFA评分和脓毒症患者的严重程度以及预后有关，而影响的器官类型也有很大的异质性，例如，脓毒症患者可能存在血流动力学不稳定，需要两种不同的血管加压药联合皮质类固醇，而GCS评分和肾功能并未受影响，而其他患者出现严重的急性肾损伤并伴有严重的神经功能障碍，但血流动力学稳定。关于年龄的影响，脓毒症对老年患者的影响不尽相同，其中很大一部分患者可能已经有潜在的器官功能障碍。更糟糕的是，器官功能障碍可能部分是由脓毒症治疗所引起的，而非其本身造成的。

2.3 脓毒症的定义是造成异质性的原因之一

早在1970年，尽管使用了抗生素并根除了病原体，但脓毒症患者仍继续死亡；1992年，脓毒症被定义为一种同时存在感染和全身性炎症反应综合征(SIRS)的临床综合征，由体温、心率、呼吸急促和白细胞计数来定义，然而其不具有诊断特异性；2016年脓毒症的第3种定义，强调脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，但详细描述这种反应仍然非常困难，因为目前没有临床措施可以准确定义什么是失调的宿主反应，此外，预先存在的疾病、合并症、药物或干预措施可能会改变脓毒症的临床和生物学表型，此外，在医学文献中，对目前脓毒症的定义甚至存在异议，因为“脓毒症3.0”定义仍然依赖于临床医生对是否存在感染的判断，以及观察到的器官功能障碍是否真的是由感染引起。

2.4 脓毒症和精准医疗

在处理脓毒症和脓毒性休克患者时遇到的困难和问题也是这种异质性，如何将这一庞大的异质脓毒症患者群体区分为具有不同临床特征的小群体，同时指导ICU医生如何进行“精准医疗”，即所谓“个性化”医疗。尽管“精准医疗”和“个性化医疗”这两个术语经常互换使用，但它们并不完全相同。精准医学的重点是根据患者的共同特征确定对特定患者群体有效的方法，最终目标是为每个个体提供量身定制的治疗方案，但预测个体患者对治疗的反应仍然相当具有挑战性，这就是为什么目前专注于精准医疗的原因。众所周知的是，脓毒症仍然是一种未被完全理解的临床综合征，其复杂的病理生理机制尚不完全清楚，几乎可以影响所有的器官系统，最终导致许多患者死亡，尽管所涉及的器官和功能障碍程度可能存在显著差异，而主要的挑战不是确定大多数符合脓毒症标准的患者是否会从特定的治疗策略中获益，而是确定将受益的亚组患者，以及在疾病过程中的正确时机。

3.重症监护脓毒症患者

危重病人很容易被认为是医院里最具有异质性的人群，急性和慢性多种疾病的发病率最高，但在同一ICU住院的脓毒症危重症患者，尽管接受了类似的治疗，也可能出现相反的结果，目前诸多的临床指南代表了脓毒症的最佳治疗证据，旨在降低全世界脓毒症和脓毒性休克的死亡率和发病率。然而，也有人持批判态度，认为并不是所有的病人都应该接受同样的治疗，“一刀切”的方法不应该被提倡；此外，如前所述，大多数关注药物治疗的随机对照试验仍然未能改善结局。因此，更精确地定义脓毒症异质性的临床特征可能是了解不同重症患者组对当前可用治疗干预措施的潜在反应的第一步。尽管脓毒症异质性的存在已被广泛认识，并且在医学文献中得到了强烈的强调，但直到最近，只有很少的研究试图对其特征进行分组，因此，脓毒症的异质性似乎是寻求改善脓毒症重症患者治疗的一个不可逾越的障碍。

4.重症患者的脓毒症表型分析

虽然患者的表型是所有表达特征的总和，即临床表达，但“表型”也可以用来描述病情的发展轨迹和结果，或者用于临床试验者描述一组呈现特征，作为实验研究的入组标准，此外，一定程度上，脓毒症被认为是一个过程。通过连接基因和表型表达，可以潜在地发现脓毒症的新的机制途径或治疗靶点，并且可以发现不同的生物标志物来预测不同脓毒症患者的预后，甚至可以发现不同的基于基因表达的脓毒症亚类，可能需要独特的治疗方法，综上所述，识别脓毒症患者的不同表型似乎是一项极其困难的任务，因为如何仅根据临床变量对脓毒症患者进行个体化治疗缺乏经验证据。

5.人工智能和机器学习方法

近年来，人工智能和机器学习在医学上的应用越来越多，人工智能汇集了不同领域的专业知识，包括算法、统计学、信息论和认知科学，教计算机如何学习和智能地使用数据并执行复杂任务。人工智能的一个分支是机器学习;通过访问无监督的大量数据和使用算法，机器学习模仿人类大脑的工作方式，逐渐不断提高准确性。其主要是通过计算机收集的数据(通常基于电子病历、生命体征或实验室结果)中学习，并从大型数据集中识别模式，这种方法已被证明优于传统的分析模型和评分模型，聚类分析是一种无监督机器学习，用于调查和识别多种疾病(包括癌症和哮喘)中不同患者群体中不同类型的疾病表达。具体来说，聚类分析通过使用基于多个指定变量的高级数学算法，可以量化患者群体中个体之间的相似性。最终，通过这种方法，可以产生不同的新的亚群，这些新的亚群，不基于任何先验假设，是表现型。

6.温度表型与免疫学特征的相关性

脓毒症患者的一个基本的临床特征是体温。虽然发热通常被认为是感染的主要症状，但一些患者(10-20%)在脓毒症期间仍然体温过低。从2016年开始，有超过10项研究发现，感染情况下的低温与死亡率增加相关，而发热与死亡率降低相关，最近，Baek等人在一项多中心回顾性研究中，使用机器学习方法对15574名脓毒症患者进行了研究，确定了三种不同的体温组：低温、常温和高温，其中90天死亡率分别为27.4%、19.6%和11.9%，然而，由于其他现有研究表明，脓毒症患者的低温与死亡率独立相关，甚至不发热与更高的死亡率相关，并且在一项荟萃分析得出结论，与常温受试者相比，脓毒症患者发热可降低死亡率，下一步是考虑将治疗性热疗应用于低温或“冷”脓毒症患者，据我们所知，有两项临床试验表明，对低温脓毒症患者进行体温恢复与较好的预后相关。

7.血流动力学表型与脓毒症

血液动力学是另一个临床特征，可能有助于表型危重脓毒症患者。脓毒性休克的定义是持续低血压，尽管进行了适当的容量复苏，仍然需要血管加压药物维持平均动脉压≥65 mm Hg且血清乳酸水平大于2 mmol/L。考虑到收缩压是ICU的常规测量，可以建议使用收缩压来快速准确地识别不同的表型。Zhu等人从一个大型医疗数据库中提取了3034名入住ICU的脓毒症患者的数据，在进行轨迹分析后，他们确定了7种不同的脓毒症收缩压轨迹:部分患者(36.9%)收缩压稳定变化，但无明显升高或下降趋势(表型1，平均收缩压100 mmHg)；在表型2中(7.5%)，收缩压趋势稳定(平均收缩压82 mmHg)，在表型3中(8.4%)和表型4型(21.3%)总体稳定，收缩压分别从140 mmHg和110-120 mmHg逐渐升高到120-130 mmHg；另一方面，在表型上表型5(15.3%)和表型6(8.2%)分别从约130 ~ 100 mmHg和150 ~ 160 mmHg至110 ~ 120 mmHg迅速下降，而表型7(2.8%)的收缩压呈先升高后降低的趋势，1 ~ 7岁住院死亡率分别为25.5%、40.5%、11.8%、18.3%、23.5%、13.8%和10.5%，在多变量分析中，表型3具有最低的死亡风险，作者认为，当以改善预后为目标时，表型3中显示的收张压轨迹可以作为入院后10小时内脓毒症患者的理想血流动力学靶标。此外，在比较表型2和6时，发现表型6预后较好，这是一个合理的建议，即持续低血压状态的预后较差。

8.脓毒症期间的多器官功能障碍表型分析

Knox等人在2015年进行了多器官功能障碍和脓毒症表型研究，使用机器学习技术，把2533例急诊科入住ICU的脓毒症患者分为四种不同的表型：“第1组”包括休克和肌酐升高的患者；“第2组”患者有轻微的多器官功能障碍综合征；“第3组”患者有低氧血症和精神状态改变的休克；“第4组”患者有肝病，死亡率分别为11%、12%、28%和21%，回归分析显示，这些表型簇在很大程度上与年龄、脓毒症原因、肥胖和其他合并症无关，而且它们在临床结果和预测因子(如急性生理和慢性)之间的相关性存在显著差异。

9.脓毒症表型、液体状态和预后

在脓毒症和脓毒性休克期间，适当的液体管理仍然是维持患者血流动力学稳定、器官灌注和理想氧输送的关键干预措施。液体超载具有有害影响，对脓毒症重症患者应用精准医学意味着远离众所周知的“标准治疗”液体复苏方法，这种方法在过去二十年中被广泛应用。有足够的证据表明，不同表型之间的液体平衡差异与不同的结果密切相关，并且确定一个亚组患者，特别容易出现液体过载，可能是优化液体管理的重要步骤。例如，Shald等人在ICU收治的320例脓毒症患者中发现了四种表型:“表型1”(9.7%)，包括多器官衰竭患者，“表型2”(15%)，呼吸功能障碍患者，“表型3”(18.1%)，神经功能障碍患者和“表型4”(57.2%)其他问题患者。不同表型之间的死亡率也不同；表型1、2、3和4分别为48.4%、20.8%、39.7%和13.7%，有趣的是，第1、2和3天的液体平衡也不同，表型1和3的体积最大。Wang等人在一项纳入986名脓毒症患者的前瞻性多中心观察性研究中，研究了体液平衡潜在轨迹对临床结果的影响，发现了三种不同的表型:“表型1”(6.5%)，其中最初的高体液平衡迅速下降并保持较低水平;“表现型2”(85.3%)，体液平衡总体稳定;“表型3”(8.2%)，其液体平衡最初高度稳定，但随后适度下降，当比较表型2和3，表型3型患者住院死亡率较高。

10.ICU表型轨迹：死亡率及其他情况

正如之前所述，脓毒症本身似乎是多种表型的混合体，具有不同的临床表现，不同的最佳管理方式和不同的结果。使用机器学习技术，我们还可以对ICU住院期间重症监护患者的其他方面进行详细的表型调查和区分。例如，Zhang等人在回顾性多中心队列研究中纳入住ICU的22868名脓毒症患者，调查他们何时稳定，何时过渡到持续危重疾病状态，以及这种过渡时间在这些患者亚类之间是否存在差异。经发现，尽管只有2.8%的研究患者出现了持续性危重疾病，但这些患者分别占总数的19%和10%。作者确定了5个潜在类别:1类(22.8%)和2类(3.5%)，其中SOFA评分持续增加，分别在16天和27天过渡到持续性危重程度；3类(51.7%)、4类(11.2%)和5类(10.8%)，其中SOFA评分持续下降，并在6 ~ 8 d过渡到持续性危重疾病。5例患者死亡率高，分别为70%和41.2%。那些发展为持续性危重疾病的患者总体死亡率也高于那些没有持续性危重疾病的患者，尽管随着持续性危重疾病的发展，死亡率明显稳定。尽管接受了ICU治疗，SOFA评分降低的患者最终比SOFA评分升高的患者更早出现持续性危重疾病，这一发现表明，脓毒症患者对初始ICU治疗的反应有一定的影响。

11.脓毒症和表型：有更多的未来

脓毒症表型分型研究不断增多，考虑了感染部位、器官功能障碍类型，如肝、肾、肺、凝血及疾病类型，如COVID-19或非COVID-19 ARDS；他们试图将表型和延迟使用抗生素的相关危害联系起来，甚至预测对治疗的反应或结果，在脓毒症患儿中也发现了不同的表型。

12.总结

脓毒症一直被赋予一个宽泛的定义，而这种具有高风险危重症患者的异质性给临床实践和研究带来了很大的困难。患者之间的这种相当大的异质性以及在患者管理中采用“一刀切”的策略可能导致结果大相径庭，甚至相互矛盾。多年来，没有新的治疗方法可用，并且比以往任何时候都更需要针对脓毒症治疗的个性化方法。虽然目前还不可能将表型分析纳入我们的日常临床实践，从而为脓毒症患者提供个性化的治疗，但随着越来越灵活和复杂的聚类技术允许分析大数据集并帮助识别不同的临床表型，已经朝着这个方向迈出了一小步（图1）。不同的表型可能对治疗策略有不同的反应，更精确地定义脓毒症异质性的临床特征可能是我们了解潜在治疗方法的第一步。

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