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这个话题，我的学习笔记肯定弄得一般，哈哈哈，还是老借口：我是基层妇幼的，手里基本上不会出现肺穿的标本，多年前学过的肺也差不多还给带教老师了（对不起，老师们，绝对不把你们名字说出去）。斗胆一弄，是因为一个曾经帮过我的放疗科小伙伴发来的问题，也是临床老师们常有的疑惑：伙计，这个免疫组化能看出来是甲状腺来源的吗？
来事了，来事了，小伙子还真会问，这可不是两三个字能说清楚的... 由于下乡去了检验科，窗口科室，一直断断续续的来病人，也没什么连续的时间方便我查文献，先浅回了他一个：免疫组化表达，可能有重叠交叉，只能当辅助，没法说哪一个阳了就一定是某个组织的来源，并且通常要用一组免疫组化，而不是某一个项目。病史也很重要，肺原发的一般是单发，多发倾向转移可能性更大。 其实我自己是心虚的，这个问题肯定得翻了书，查了文献，才能回他，当然我肯定会先网上搜一搜，把能偷的懒都偷上。  资料参考 著作：罗塞和阿克曼病理学第11版（这本书好！） 公众号 中国实用外科杂志：专题笔谈｜甲状腺癌远处转移常见部位及影像学检查的应用 公众号 有趣的静萍医生：病理诊断的故事31：甲状腺癌转移？还是肺腺癌原发？傻傻的分不清楚 公众号 龙湾病理：【实用免疫组化】肺肿瘤免疫组化标记（笔记） 公众号 临床病理联盟：甲状腺乳头状癌免疫组化概述（一）、甲状腺乳头状癌免疫组化概述（二） 公众号 重庆大学肿瘤医院病理科：甲状腺癌诊断利器——BRAF基因检测 公众号 华夏病理网：分子时代学病理-PTC中的BRAF V600E样非典型 公众号 医学界 2023年WCLC | BRAF基因在肺腺癌不同亚型中的表达情况的相关研究 感谢老师们的无私奉献。我不生产知识，只是知识的搬运工，如有侵权，请联系我删除。个人学习笔记仅供参考，如有错误，请老师们批评指正。 甲状腺乳头状癌远处转移发生部位及首选检测方法 甲状腺乳头状癌是传说中的“懒癌”，预后较好，但远处转移严重影响病人预后。据报道，有2.2%～23.0%的甲状腺癌病人在随访期间可发生远处转移，远处转移可发生在全身各个组织或器官中，其中肺是甲状腺癌最常见的远处转移部位，约占甲状腺癌全部远处转移的61.9%。 甲状腺癌肺转移的影像学表现具有多样性，可包括单发结节（我去，甲状腺乳头状癌肺转移可以单发的，是我唐突了）、多发小结节（≤1.0 cm）、多发大结节以及双肺弥漫性微小转移灶（＜0.2 cm）。检测微小或隐蔽转移灶首选CT或高分辨率计算机断层扫描（HRCT）。在HRCT上，肺转移通常分布在肺的外周区域（敲重点，位置有提示作用，肺外周区域）。 甲状腺乳头状癌的病理诊断 我们病理医生诊断典型的甲状腺乳头状癌，要乳头状的结构（具有纤维血管轴心的真性乳头）+特征性的核（甲状腺乳头状癌型核）+甲状腺实质浸润。但是，病理医生没那么容易，甲状腺乳头状癌存在变异型，乳头状的结构可以很不明显或完全缺如，所以，我们诊断甲状腺乳头状癌主要依靠的是特征性的核，而不是乳头状结构。 特征性的核（甲状腺乳头状癌型核）包括：毛玻璃状（透明）细胞核、核内假包涵体、核沟。
图片来自 罗塞和阿克曼病理学第11版 毛玻璃状（透明）细胞核就好像核没有染进去颜色一样，淡淡的。红色箭头所指为核内包涵体。 此外，砂砾体的出现高度提示乳头状癌的诊断（约在半数病例中可见），因为砂砾体在其他甲状腺病变中极其罕见。如果砂粒体出现在其他表现正常的甲状腺组织或颈部淋巴结中，则附近存在乳头状癌的概率非常高。砂粒体需与其他形式的钙化以及常常见于嗜酸性细胞肿瘤腺腔内浓缩的分泌物鉴别。
图片来自 罗塞和阿克曼病理学第11版 上次我们提过甲状腺乳头状癌淋巴结转移，可以只见砂砾体（也许是癌细胞没切出来？），大家记得不。 甲状腺乳头状癌的免疫组化表达
图片来自 公众号 有趣的静萍医生 临床上见到的甲状腺肿瘤大多是甲状腺原发性上皮性肿瘤，而可转移至甲状腺的肿瘤类型中，常见的有肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、黑色素瘤。意思是，甲状腺癌和肺癌，可互相远处转移。 我反复BB的一句话就是，病理医生没那么容易，形态学上，很多肿瘤也是长得像的。比如甲状腺乳头状癌也不都是100%懒的，当中还有个高侵袭性的靴钉样亚型，可以长得像贴壁型肺腺癌或者肺乳头状腺癌。当患者有甲状腺乳头状癌的病史，肺里面出现肿块的时候（见上图），是肺原发还是乳头状癌转移？ 这就到了免疫组化显身手的时候，我们做免疫组化，通常是为了在转移部位确定肿瘤的甲状腺起源。
图片来自 罗塞和阿克曼病理学第11版 咱直接看表，这个百分比，说的就是可能性，是不是这些免疫组合标志物，阳的都是个区间，笃定的100%几乎没有？所以我给放疗科小伙伴说，没有哪个免疫组化标记阳了，就一定诊断它是甲状腺乳头状癌，通常要上一组标记。当然，我们诊断典型的甲状腺乳头状癌，一般不需要免疫组化，凭形态学就搞了，实在有困难的再上免疫组化，形态学是基础，免疫组化只是辅助。 甲状腺乳头状癌通常阳性的标记：TTF-1、PAX-8、TG（在这几个标记中特异性相对最高）、HBME-1（敏感性较高）、Galectin-3（特异性较高）、TROP-2（特异性较高）、CK19（特异性较高）、CITED1、CK7。 而在甲状腺乳头状癌中通常阴性的标记：CD56、TPO、CK20。
图片来自 龙湾病理 我们常用的一组免疫组化TTF-1、NapsinA、CK7来辅助判断是否为肺原发，大家发现没，刚刚我们提到，甲状腺乳头状癌CK7和TTF-1也可以阳，你阳我阳大家阳，所以CK7和TTF-1阳了，也不能分辨是来源于甲状腺还是肺。 来看我们熟悉的Tg。确定癌为甲状腺来源方面，Tg是最特异性、也是最理想的标记，。但是，Tg为细胞质着色（没那么好判读），并不特别敏感，且高级别甲状腺癌和伴坏死的病变中常有表达缺失（甲状腺癌Tg也可以阴性）。 来看我们熟悉的NapsinA。尽管Napsin-A的表达一般意味着肺腺癌，但转移性甲状腺癌中近1/4可能会有该标记的阳性，这时候加做Tg和PAX-8才能更可靠的证实其来源是否为甲状腺。 再来看看PAX-8。肺转移性甲状癌和肺原发腺癌鉴别的最好免疫组化指标是PAX8，而不是Tg和NapsinA。PAX-8在肺腺癌一般阴性，在甲状腺癌中一般阳性。牢记万事通常没绝对，PAX-8基因在甲状腺、肾、苗勒管发育过程中发挥重要作用，免疫组化PAX-8在细胞核阳性表达可支持癌来源于甲状腺，但也可能是肾细胞癌、女性生殖道的苗勒源性肿瘤，此外，胸腺肿瘤也可阳性，少数肺癌也会有PAX-8的低表达。 免疫组化小结： 图片来自 龙湾病理 那么，让我们回到放疗科小伙伴最初的问题，由于没有形态学，我们只分析一下免疫组化：
Galectin-3、MC阳了，比较支持甲状腺来源。 甲状腺来源的Tg通常阳，本例Tg阴了。但是Tg并不特别敏感，且高级别甲状腺癌和伴坏死的病变中常有表达缺失，所以哪怕Tg阴性，还没法完全排除甲状腺来源。 CK7+、TTF-1+，这两个标记在甲状腺和肺中都要阳，没法判断。 NapsinA大部分肺腺癌要阳，是来源肺吗？但是转移性甲状腺癌中，NapsinA近1/4可能会阳性，NapsinA阳了是甲状腺还是肺来源，也没法判断。 所以这个免疫组化结果，有支持甲状腺来源的，也有不支持的，我给小伙伴的建议是，联系自家病理医生，详细说明病史和自己的困惑，结合肺肿块的位置，补做免疫组化PAX-8、CK19、TROP2。因为穿刺组织本来就少，标本珍贵，也做过了不少免疫组化了，能不能再完成补的三项不好说，反正咱们尽量先把Pax-8先保住。  关于BRAF免疫组化 小伙伴还提到了BRAF免疫组化，我们科室没有用过，立马做了点工作。 免疫组化检测BRAF突变的敏感性和特异性堪比直接测序、PCR检测，且免疫组化方法费用低廉，因此可以用作甲状腺乳头状癌诊疗中的一线预测标记。 免疫组化BRAF阳性主要见于经典型甲状腺乳头状癌，可用于排除乳头状结构可疑、其他甲状腺乳头状癌相关特征（如假包涵体）可疑情况下的NIFTP。
图片来自 公众号 临床病理联盟 BRAF免疫组化，甲状腺乳头状癌为胞质着色；非肿瘤性甲状腺滤泡不着色。 简单点说，BRAF免疫组化高度可替代BRAF基因检测，BRAF免疫组化便宜、大碗、对技术要求低。缺点：胞质着色，没有细胞核着色的免疫组化那么好判读，对病理医生的判读水平有要求，并且BRAF的分子检测才是金标准。 关于BRAF的分子检测
甲状腺癌的发生与多种类型的基因突变有关，其中BRAF-V600E基因突变发生率最高。甲状腺乳头状癌患者BRAF-V600E基因突变率平均约65%左右。具有该突变的甲状腺乳头状癌患者有更高的复发和死亡风险，预后更差。当病变狡猾，病理医生难以判断结节的良恶性时，非常适合做BRAF基因检测，若检测到细胞的BRAF-V600E基因发生了突变，那么就基本可能诊断为甲状腺癌，特异性几平可以达到100%。 可进行BRAF基因检测的标本：甲状腺结节细针穿刺时的残余标本（穿刺液或者细胞涂片）；手术后切除标本做成的石蜡切片。
图片来自 罗塞和阿克曼病理学第11版 甲状腺乳头状癌最常见的是BRAF-V600E突变，然而，BRAF基因突变在肺腺癌中发生率低，且以非BRAF-V600E突变占大多数，所以我在想，是甲状腺癌转移到肺，还是肺原发的腺癌，是不是可以在分子层面上鉴别，做一做BRAF基因检测？我推测，肺腺癌BRAF免疫组化可能也是阴性的，要不要退而求其次，咱给做个BRAF免疫组化？ |
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