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纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）主要由肝脏合成的、具有凝血功能的蛋白质，是血浆中含量最高的凝血因子。FIB在凝血酶、血纤维稳定因子(FXⅢa)、Ca2+等凝血因子的作用下形成纤维蛋白单体，并相互共价结合形成纤维蛋白多聚体，其α链交错重叠共价交联形成稳定的纤维蛋白网，最终网罗红细胞(RBC)、血小板(PLT)、α2-抗纤溶酶(α2-AP)等成分形成稳定血栓结构[1]。 遗传性异常纤维蛋白原血症（congenital dysfibrinogenemia，CD）是纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）基因缺陷导致 FIB 分子结构异常与功能缺陷的一种遗传性疾病，绝大多数为常染色体显性遗传。CD患者临床表现呈多样性，如无症状、出血、血栓 形成或既有出血表现又有血栓形成，医生对该病的认识不足，容易造成患者被漏诊或误诊［2-4］。 6月14日，收到同事的求助，发现一例外院送检的凝血五项结果异常，FIB测不出，凝血酶时间（TT）：36.1秒↑，凝血酶原时间（R-PT）：13.2秒↑。
图1 仪器1凝血五项结果 仪器1显示FIB反应曲线低平，仪器报警超出分析时间，凝固曲线错误及超出定标曲线范围（下线）。提示我们这个标本FIB低，低到超出了仪器的最低检测限，而测不到结果。
图 2 仪器1 FIB曲线 我们检查了一下标本基本性状，标本无凝块，采血量在2毫升刻度线附近，无脂血，无黄疸。标本性状基本正常，于是我决定换另外一个牌子的仪器复查一下FIB，如图3。
图3 仪器2FIB结果 在仪器2上复查FIB，FIB-C结果为0.34g/L，与仪器1的结果接近。但PT演算法测定的FIB-RP结果为3.17g/L,在参考值范围内，是一个正常的结果。同一台仪器两种方法之间检测结果差异很大，这不由得引人深思。是仪器的问题，试剂过期，还是定标曲线不准确？还是存在随机误差？ 我们一步步确认了今日室内质控在控，试剂在稳定期内，仪器也没有报警，重新测定结果与前次结果没有明显差异。于是我们查阅了一下病历，查找患者基本资料。 患者，女，30岁，海南人，久居原籍，14天内无东南亚旅居史。停经8周余，就医于外院门诊要求终止妊娠。外院查凝血五项示凝血酶时间（TT）：33.2秒，纤维蛋白原定量（FIB-C）0.26↓。外院的结果与我们仪器1检测的结果十分接近。FIB-C低而FIB-RP正常，我一边念叨，心里有个念头一闪而过，难道是传说中异纤？ PT演算法利用浊度改变与FIB含量呈正比的关系，根据凝血酶原时间（PT）凝固曲线的吸光度变化计算多点吸光度差值（dOD），并建立dOD与FIB含量的标准曲线。在PT的反应过程中，纤维蛋白的形成从基线期到平台期之间会形成一个吸光度差值，这个吸光度差值与FIB的含量呈正相关，差值越大，则提示FIB的含量越高。值得注意的是，PT演算法不受FIB功能不足的影响，只与FIB数量相关。 Clauss法则是通过测定血浆凝固时间来测定Fib的功能活性水平。是在待测血浆中加入足量的凝血酶，血浆凝固时间所需时间与Fib浓度呈负相关，将凝固时间与定标曲线比较而算出Fib浓度。这种方法是功能实验，不像PT演算法那样依赖浊度变化。因此，Clauss法在测定高值标本时具有较高的灵敏度和特异性。 CD诊断主要依赖实验室检查。在临床检验工作中，当发现患者凝血功能结果PT和APTT正常、 FIB（Clauss法）明显降低、TT延长时，应该增加PT演算法测定FIB；如果患者FIB-RP演算法结果/Clauss法 结果>1.43，或 FIB-Clauss 法结果/PT 演算法结果< 0.7，即可初诊为CD[5]；该患者体格检查基本正常，下肢无出血点，无牙龈出血，无明显症状。 回归本案例，FIB-C测得0.34g/L,已低至危急值，即该患者的纤维蛋白原活性降低。而FIB-RP PT演算法的结果测得3.17g/L，在参考范围之内，即该患者得纤维蛋白原的含量正常，只是因为纤维蛋白原的结构或者功能异常，导致活性减低。这两者的关系，有点类似CK-MB的活性法及质量法。 本例TT延长，APTT正常，PT稍延长，FIB PT演算法/Clauss法比值为3.17/0.34=9.32＞1.43，故本例高度怀疑为CD，下一步需要家属配合对直系家属进行家系调查，如果直系亲属也有类似的凝血结果，需要加做质谱及DNA测序分析以确诊。 我们联系了外院医生及患者，说明了情况，希望完善相关检查。比较遗憾的是，患者出于其他原因考虑转诊上级医院，不愿做后续的检查。CD患者由于临床表现的多样性，治疗上也应循证制定个体化治疗方案，不可盲目的抗凝或者促凝治疗。该患者为育龄期妇女，孕期的凝血功能检测尤为重要，也希望该患者在上级医院能接受更好的治疗。 海南省文昌市人民医院主任技师邢楣 CD患者临床表现具有多样性，临床上有较高的漏诊率及误诊率。临床实验室应当两种FIB检测方法都应具备。如果只有PT演算法，容易漏诊CD。而只有Clauss法，遇到CD患者，则无法识别FIB功能异常，容易误导临床。一名合格的血液检验者，应该了解仪器不同方法的原理及局限性，分析其中的逻辑关系，设置合理的复检规则和审核规则，提高审核报告的质量。 参考文献 [1]于秀艳, 万广财, 孙洪帅等. 纤维蛋白原与乳腺癌患者预后关系的Meta分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2019, 第45卷(5):1092-1097. [2]Yan J, Deng D, Cheng P, et al. Management of dysfibrinogenemia in pregnancy: A casereport[J]. J Clin Lab Anal, 2018, 32(3):e22319. DOI:10.1002/jcla.22319. [3]向利群, 林发全, 程鹏, 等. 遗传性异常纤维蛋白原血症及 其 治 疗 [J]. 广 东 医 学 , 2017, 38(12): 19311933. DOI: 10.13820/j.cnki.gdyx.20170607.010. [4]Yan J, Deng D, Luo M, et al. Dysfibrinogenemia in a patient undergoing artificial abortion after misdiagnosisand review of the literature[J]. Clin Chim Acta, 2015, 6(2): 8689. DOI: 10.1016/j.cca.2015.06.002. [5]周伟杰,闫婕邓,东红,等.遗传性异常纤维蛋白原血症的诊断[J].中华检验医学杂志, 2020(4):406-410. END 说明：本文为原创投稿，不代表检验医学新媒体观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。 编辑：徐少卿 审校：陈雪礼 |
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