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前言 乳腺癌21基因表达水平检测用于辅助治疗前的患者，其检测意义主要是预后和预测化疗疗效。指南推荐的适用人群有一个限制性条件，即为HER2阴性（HER2-）。大约2/3的激素受体阳性（HR+）乳腺癌和1/3的三阴性乳腺癌（TNBC）表现出HER2低表达（HER2-low）。德曲妥珠单抗（T-Dxd）等抗体偶联药物（ADC）对HER2-low的晚期患者有效。那么HER2-low的可手术患者，可以进行21基因表达水平检测么？ 21基因的检测意义 手术后单独接受他莫昔芬治疗的患者在10年内发生远处复发的可能性约为15%，如果向所有人提供化疗，有85%的患者会接受过度的化疗。因此，研究者通过447例乳腺癌患者的训练集，从250个候选基因中选择了16个癌症相关基因和5个参考基因，通过多重荧光PCR法检测21个基因的表达水平，并通过设定好的系数和算法，计算出复发风险评分（RS）。这就是21基因检测的原型Oncotype Dx。
21基因的检测内容 21基因首先的应用是对预后的提示。NSABP B-14研究分析了668例接受他莫昔芬治疗的淋巴结阴性（N0）患者。低风险（RS＜18）、中风险（18≤RS＜31）、高风险（RS≥31）组的10年远处复发风险分别为6.8%、14.3%和30.5%，低风险和高风险组有显著差异（p＜0.001）。TransATAC研究同时纳入N0和淋巴结阳性（N+）的患者，研究发现RS值可以对9年的远处复发风险分层。
21基因另一个非常重要的功能是预测化疗的疗效。NCCN优先推荐21基因用于预后和化疗疗效预测，其他基因表达分析可以提供预后信息，但未知其能否预测化疗收益。21基因有最为完善的证据体系，多个大规模、前瞻性临床研究证实其有效性。21基因对化疗疗效的提示见下图。值得注意的是TAILORx和RxPONDER研究为提示化疗疗效设定了新的阈值，但并未调整划分复发风险的阈值。因此，21基因在不同的应用场景下，阈值是不同的。
21基因对化疗疗效的提示 21基因的适用人群 21基因适用于非转移性的浸润性乳腺癌患者，在手术后、辅助治疗前检测。NCCN指南强烈推荐两类人群检测21基因，同时推荐一类人群检测多基因表达谱。具体的限定条件见下表，其中绝经前N1的患者由于化疗均有不同程度的获益，仅建议辅助治疗前检测多基因表达谱，以评估预后。
NCCN提出以上限制性条件是有临床试验支持的。首先，虽然绝大多数研究纳入了不同大小的肿瘤，但4 cm或5 cm以上的肿瘤占比很小。TAILORx研究肿瘤大小的中位值为1.5 cm，PLAN B研究的中位值为1.9 cm。TAILORx研究（仅纳入N0患者）排除了≤0.5 cm的肿瘤患者，这部分患者的复发风险较小，NCCN指南仅推荐其接受辅助内分泌治疗。SWOG-8814研究纳入了4.6%＞5 cm的肿瘤患者，研究发现肿瘤＞5 cm与化疗获益相关。 21基因的临床研究很少纳入4个以上淋巴结阳性患者。PLAN B研究纳入了4.6%的N2患者和1.4%的N3患者，这部分患者直接被分到了化疗组。SWOG-8814研究纳入了38.1%的4个以上淋巴结阳性患者，研究发现这部分患者复发风险升高，与N1患者分层。而且4个以上淋巴结阳性与化疗获益显著相关（p=0.015）。因此NCCN指南直接推荐N2-3患者辅助化疗+内分泌治疗（绝经前患者±卵巢抑制疗法）。
N+患者无病生存（DFS）事件的风险 21基因的临床研究几乎未纳入HR-（ER-且PR-）患者，而且HR-也与内分泌治疗无关。PLAN B研究纳入了2.4%的HR-患者，这部分患者直接被分到了化疗组。70基因的MINDACT研究纳入了11.6%的HR-患者，研究发现95.8%（745/778）的HR-患者为基因组高风险，96.4%（617/640）TNBC患者为基因组高风险。提示HR-患者风险较高，检测多基因表达谱的意义有限。 HER2扩增或过表达的乳腺癌占所有病例的15%~20%，也有早期研究报道为25%~30%。与HER2-肿瘤相比，预后更差，更具侵袭性。早期的NSABP B-14研究纳入55例（8.2%）HER2扩增的患者。在HER2扩增和未扩增的肿瘤患者中，10年无远处复发的患者比例分别为75.0%和86.0%（p=0.08）。HER2扩增主要集中在RS值较高的患者中。因此HER2阳性患者预后较差，也不适合21基因检测。
HER2扩增患者的无远处复发间期（DFRI）的KM曲线 21基因可用于HER2低表达患者 目前乳腺癌HER2检测最权威的指南是2018年ASCO/CAP HER2检测指南。ASCO/CAP使用“HER2阴性”一词用于“免疫组织化学（IHC）评分为0、1+或2+/原位杂交（ISH）未扩增”的肿瘤。
通过IHC检测HER2表达水平的逻辑 大约2/3的HR+乳腺癌和1/3的TNBC表现出HER2-low（HER2 IHC评分为1+或2+/ISH未扩增），T-Dxd等ADC类药物对HER2-low的晚期患者有效。NCCN乳腺癌诊疗指南2023年v1将HER2-low写入指南，但至今只在脚注里提到“HER2 IHC 0和1+之间的区别目前在转移性条件下具有临床相关性，因为HER2 1+或2+/ISH阴性结果的患者可能有资格接受针对HER2非扩增水平的治疗。” ASCO/CAP指南于2023年进行了更新，里面提到了几点。“HER2阴性”的浸润性乳腺癌更具体地被认为是“HER2蛋白过表达/基因扩增阴性”。目前改变HER2-low的报告术语还为时过早。没有证据表明HER2-Low是一种新的或可重复定义的乳腺癌亚型，具有不同的预后或预测意义。HER2 IHC 0 与HER2-low在患者样本中的检测结果似乎也不稳定，通过更敏感的检测方法，IHC 0病例也可能具有低水平的HER2蛋白表达。ESMO关于HER2-low的专家共识里也提到，“HER2阴性”一词已使用二十多年用于定义缺乏HER2过表达和/或扩增的肿瘤。这是一个既定的术语，在2018年ASCO/CAP指南中进行了精确定义，其定义目前不应修改。
ESMO专家共识对HER2-low的解释 21基因的TAILORx和RxPONDER研究均纳入了HER2-患者。TAILORx研究HER2-判定标准为“FISH（Vysis PathVysion）检测无扩增或IHC（DAKO Herceptest）0或1+”。RxPONDER研究的判定标准为“根据ASCO/CAP 2013指南：IHC 0、1+或IHC 2+且FISH检测无扩增”。由此可以看出，21基因重要的临床试验纳入了HER2-low的患者，21基因可以用于HER2-low的可手术浸润性乳腺癌患者。 21基因的扩展性应用 除上述提示预后和化疗疗效预测这两个成熟应用之外，21基因还有一些探索中的扩展性应用。NCCN指南指出21基因是唯一可用于病理预后分期的多基因检测，T1-2 N0 M0的HER2阴性、ER阳性肿瘤，如果RS＜11，病理预后分期为IA。 两项回顾性研究正在探索21基因在放疗疗效预测中的应用。SWOG-8814回顾性研究分析了术后未放疗的N1患者，低危和中高危组患者10年的局部复发风险（LRR）分别为1.5%和11.1%（p＝0.051），说明21基因表达水平检测可以在一定程度上评估乳腺癌患者的LRR风险，低危组患者或可免于术后辅助放疗。HR+ HER2-早期乳腺癌术后辅助治疗多基因检测应用专家共识推荐：对于21基因检测果提示低风险（RS＜18）的患者，放疗无显著获益，建议豁免放疗；21基因检测果提示高风险（RS≥18分）的患者，放疗显著获益，降低局部复发风险，建议放疗（推荐级别：2B）。
未放疗N1患者的LRR分层 针对RxPONDER研究二次分析显示，在HR+、HER2-、21基因评分≤25分、N1乳腺癌患者中，未放疗患者5年的LRR率为1.7%。区域淋巴结放疗未带来局部复发及无浸润性复发生存的获益，提示21基因检测可协助预测区域淋巴结放疗的获益。CSCO指南也引用了该研究，但指出但仍需高级别循证医学证据支持。
局部复发的累计发病率 TransNEOS研究分析了295例T1c-2 N0 M0、ER+、HER2-接受新辅内分泌治疗的乳腺癌患者，中位年龄63岁。与RS≥31的患者相比，RS＜18分的患者临床缓解率显著较高（P＜0.001）。在新辅助来曲唑治疗后，RS与接受保乳治疗显著相关（p=0.009）。另一项研究纳入989例T1-3、ER+、HER2-接受新辅助化疗的乳腺癌患者，中位年龄54.6岁。42例（4.3%）患者达到病理学完全缓解（pCR），pCR与高RS之间显著相关（OR=4.87）。基于这两项研究，NCCN指南在脚注中提示可手术的N0、ER+、HER2-绝经后新辅助治疗患者检测基因表达谱，评估新辅疗效。
不同RS值对新辅助来曲唑的临床反应率 在乳腺癌患者辅助治疗前检测21基因表达水平，可提示预后和预测化疗疗效。NCCN指南推荐的适用人群为HR+、HER2-、pT1-3、pN0或pN1的患者（排除≤0.5 cm且N0），其中HER2-包含HER2-0和HER2-low。NCCN指南指出21基因可用于T1-2 N0 M0、ER+、HER2-患者的病理预后分期。目前有一些研究将21基因用于辅助放疗和新辅助内分泌、化疗疗效的预测。飞朔致力于为肿瘤个体化精准医学检测提供最具创新性的产品和服务，并持续更新现有产品。
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