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维生素D是一种对人体健康至关重要的营养素，不仅维持骨骼健康，还具有多种效用。南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肾内科邢昌赢教授就维生素D作用分享了一些新的观念，对维生素D的肾脏保护作用也提供了新的见解。了解这些新观念有助于我们更全面地认识到维生素D的作用，并通过食物、阳光照射或补充剂等方式，保持维生素D的充足摄入，以维护健康。 活性维生素D，即1,25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]，通过与特定的细胞内受体结合来发挥其生物学效应（图1）。这些受体存在于多种细胞类型中，包括骨骼、肠道、肾脏、免疫细胞和肿瘤细胞等。1,25(OH)2D3的作用机制包括基因调控和非基因调控。1,25(OH)2D3与细胞浆内的维生素D受体（VDR）结合后，进入细胞核内，与核内的一种辅激活因子（如RXR受体）形成异源二聚体。这种结合导致VDR的DNA结合域发生构象变化，使其能够识别并结合到特定的DNA序列上，激活或抑制目标基因的转录，从而影响蛋白质的合成和细胞功能。除了基因调控作用外，1,25(OH)2D3还能直接影响细胞膜上的离子通道和转运蛋白，促进肠上皮细胞吸收钙和磷，对于骨骼的矿化作用和神经肌肉功能至关重要[1]。
2、能够增加Klotho的表达，后者为一组抗衰老的蛋白质，肾小管为其产生的主要部位。人Klotho基因缺陷或者基因敲除鼠会出现衰老、血管硬化及钙化等。研究表明，Klotho能够调节FGF23依赖的磷酸盐、钙和维生素D，并具有抗氧化和抗炎活性[2,3]。2009 KDIGO CKD-MBD指南，采用25(OH)D3水平来定义维生素D减少症。维生素D严重缺乏：≤5 ng/ml（12 nmol/L）；维生素D轻度缺乏：5 ng/ml（12nmol/L）~15 ng/ml （40 nmol/L）；维生素D不足：16 ng/ml（40 nmol/L）~30 ng/ml（75 nmol/L） ；维生素D正常：>30 ng/ml（75 nmol/L）（<60 ng/ml，15 nmol/L）。而在2011年美国内分泌学会临床实践指南中，维生素D缺乏症：25(OH)D<20 ng/ml （50 nmol/L），维生素D不足症：25(OH)D 21~29 ng/ml （52.5~72.5 nmol/L），维生素D正常：>30 ng/ml（75 nmol/L）[4]。维生素D缺乏的主要原因是照射太阳光减少，使用防晒霜等能够减少维生素D合成，肤色越深维生素D合成效率越低。此外，肥胖（BMI>30 kg/m2）、脂肪代谢障碍、肾病综合征、抗惊厥和治疗AIDS/HIV的药物、慢性肉芽肿性疾病、原发性甲旁亢都可能会引起维生素D缺乏。CKD患者更容易维生素D减少，因为肾实质减少导致1a羟化酶减少。CKD引起的高磷血症、高尿酸血症、代谢性酸中毒、尿毒症毒素功能性抑制1a羟化酶活性。营养性缺乏，蛋白尿导致的肾性丢失，尿毒症导致皮肤产生D减少，肾脏疾病导致Megalin蛋白的减少都会降低25(OH)D3水平。维生素D缺乏的临床表现有乏力、怠倦、全身疼痛，抽搐（夜间明显）、日光性皮炎、过敏性紫癜、支气管哮喘、反复感染（感冒、尿路和胃肠道感染）、骨病（骨质疏松、佝偻病）等（见图2）。营养性维生素D是指维生素D、D3或者D2，活性维生素D是指1(OH)D2、1(OH)D3、1,25(OH)D2、1,25(OH)D3。营养性维生素D主要是补充，活性维生素D主要是治疗。皮肤经紫外线照射产生的是维生素D3，部分食物中也有少量维生素D3或者D2，人体内主要是D3形式。25羟化酶主要在肝脏（ CYP2R1，CYP27A1）和肠道（CYP27A1）产生，1羟化酶（CYP27B1）主要在肾脏，其他：免疫细胞、呼吸道、泌尿道、消化道、前列腺、乳腺、甲状旁腺也有1羟化酶（CYP27B1），应急的时候被激活。由肾脏产生的1,25(OH)D供应全身，起到内分泌作用。其他器官或细胞合成的1,25(OH)D自己使用，起到自分泌作用。维生素D可以增强固有免疫，从而促进对病原体抵抗的快速反应[5]。泌尿道、呼吸道、胃肠道等含有VDR和1羟化酶。维生素D还具有抗病毒作用，一项前瞻性队列研究，纳入195名健康成年人，在2009年9月-2010年1月期间每月对其血液中维生素D(25-OHD)水平进行测量，同时要求受试者报告任何急性呼吸道感染，结果显示，维持维生素D水平≥38 ng/ml（95 nmol/L）可显著降低急性呼吸道感染的发生率[6]。维生素D还能减少泌尿系统感染、真菌感染导致的燃口综合征、结核感染的风险[7-9]。维生素D影响肥大细胞的活性，并增强其对抗病原体的效应功能，从而减轻过敏反应。在调节自身免疫系统方面也发挥着重要作用（图3）[10]。维生素D受体在多种免疫细胞类型中表达，生理激活的维生素D除了调节先天性和获得性免疫细胞反应外，维生素D增强天然免疫功能，抑制后天自身免疫反应。还促进耐受性免疫状况，严重自身免疫性疾病患者常出现维生素D缺乏或不足[11,12]
肾脏是参与维生素D激素代谢物的主要器官，维生素D缺乏症是CKD的常见特征，维生素D缺乏症可能反过来加速肾脏疾病的进展，维生素D对肾脏有潜在的保护作用（图4）。肾素-血管紧张素系统抑制剂和维生素D受体激活剂联合治疗对慢性肾脏病具有肾保护作用[13,14]。
江苏省人民医院肾内科随访3000天（8.22年）的资料显示，646例IgAN患者中有24例肌酐翻倍或进入ESKD期，发生率为3.72%。485例低水平25(OH)D患者发生终点事件（分别为4.12%和4.12%，合计8.24%）,161例高水平25(OH)D患者发生终点事件2.48%和0.6%，合计3.08%，前者风险分别是后者的1.66和6.87倍，合计2.68倍。因此，风险降低了66.13%（ESKD）和586.67%（DCr）,合计167.53%[15]。本中心还纳入182例T2DM合并CKD 1至4期（G1-G4）患者。研究结果表明，25(OH)D水平降低的T2DM患者肾功能恶化。血清25(OH)D基线水平和TWA水平较低都与T2DM患者CKD进展风险增加有关，这表明从生命早期长期维持最佳维生素D水平可能与T2DM患者未来发生CKD的风险降低有关[16]。越来越多的证据表明维生素D在维持黏膜屏障功能方面发挥着核心作用，与肠屏障完整性破坏、细菌侵入血流和全身性炎症相关（图5）。同时，维生素D和肠道菌群之间的双向相互作用已被证实，数据显示在发酵产物的反应中，肠道VDR表达上调和炎症标志物下调[17]。
图5. 维生素 D 充足和维生素 D 缺乏的肠道菌群失调之间与肠道屏障相关的变化示意图血清25(OH)D水平降低与糖尿病前期个体心脑血管疾病风险增加显著相关，监测安全的25(OH)D浓度，可以预防糖尿病前期的血管并发症[18]。已知维生素D具有抗乳腺癌、卵巢癌、恶性胶质瘤、骨髓瘤、前列腺癌、头颈部鳞状上皮癌、膀胱癌、结肠癌、骨肉瘤、非小细胞肺癌等。甲状腺癌风险或疾病临床病程与维生素D相关基因多态性之间的一些关联[19]。维生素D可以影响肠道微生物组，使抗癌的细菌丰度升高[20]。补充维生素D3能够减少结肠癌转移患者的死亡率[21]。补充维生素D能减少糖皮质激素的副作用，减轻GIOP、治愈轻中度股骨头无菌坏死，增加抗感染能力，减少激素导致的痤疮（青春痘），减少消化道出血（清除幽门螺杆菌）。关于维生素D补充时的治疗血浓度和补充时间，已有理论和RCT证据表明：①血25(OH)D要在100~200 nmol/L（40~80 ng/ml）范围； ②CKD患者股骨颈轻、中度坏死，坚持监测10年以上； ③CKD患者骨质疏松、继发性甲旁亢等，维生素D不缺乏使用活性维生素D，缺乏者普通维生素D2或D3治疗至骨密度正常； ④过敏性紫癜及紫癜性肾炎：普通维生素D2或3，至少半年以上； ⑤日光性皮炎、湿疹：普通维生素D2或3至少2年以上； ⑥支气管哮喘：普通维生素D2或3,至少1-3年以上； ⑦反复尿路感染和上呼吸道感染：普通维生素D2或3，至少半年到1年以上； ⑧要纠正维生素D缺乏，IgAN、糖尿病、SLE患者尤其注意； ⑨补充维生素D贵在长期坚持，补充或者皮肤紫外线照射。 使用1,25-二羟基维生素D和类似物进行治疗可降低CKD患者的死亡率，推荐CKD患者补充维生素D疗法[22]。还需注意，补充维生素D不需要补钙，并且要防止高钙血症。活性维生素D主要在肾脏合成，发挥多种有益功能，但需要原材料25(OH)D3。维生素D缺乏在CKD患者中尤为常见，当存在维生素D缺乏时一定要补充。维生素D在骨骼系统的经典作用主要集中在调节钙磷代谢、影响骨代谢平衡等方面。最新的研究进展表明，维生素D不仅能增强抗感染能力，调节免疫反应，还具有保护靶器官、抗肿瘤等的作用。这些研究为我们提供了更多了解和利用这一重要营养素的方法，也有助于我们更好地维护机体健康。 江苏省中西医结合肾病专业学会第3、4、5届主委委员2次赴英国Bristol大学肾脏病研究所研修。国家肾脏病临床重点专科和江苏省创新团队等负责人、江苏省医学重点人才。在国内外学术杂志发表论文619篇，基中SCI收录218篇，其中有JAMA、KI、JASN、NDT等收录的论文。主持参与国自然4项、获得多项国家重点项目、江苏省基金等，获中华医学和江苏省医学科技成果奖各1项。省、厅、市级科技奖8项。专著:主编4部、副主编4部、参编10余部。主要研究方向：足细胞病与CKD-MB。[1] Exploring the Role of Vitamin D and the Vitamin D Receptor in the Composition of the Gut Microbiota. Front Biosci (Landmark Ed). 2023 Jun 14;28(6):116.[2] Role of Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) and αKlotho in Cancer. Front Cell Dev Biol. 2021 Jan 14;8:601006.[3] Klotho, Aging, and the Failing Kidney. Front Endocrinol (Lausanne). Endocrine Society. 2020 Aug 27;11:560.[4] Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):1911-30.[5] How important is vitamin D in preventing infections? Osteoporos Int. 2013 May;24(5):1537-53.[6] Serum 25-hydroxyvitamin d and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults. PLoS One. 2010 Jun 14;5(6):e11088.[7] The Association between Serum Vitamin D Levels and Urinary Tract Infection Risk in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2023 Jun 9;15(12):2690.[8] Hypovitaminosis D, objective oral dryness, and fungal hyphae as three precipitating factors for a subset of secondary burning mouth syndrome. Heliyon. 2023 Sep 7;9(9):e19954.[9] Severe Vitamin D Deficiency as a Risk Factor in Newly Diagnosed Tuberculosis Patients: Comparative Study on Inhabitants of High Altitude Region. Int J Prev Med. 2023 Aug 28;14:106.[10] Vitamin D Influences the Activity of Mast Cells in Allergic Manifestations and Potentiates [13] Their Effector Functions against Pathogens. Cells. 2023 Sep 14;12(18):2271.[11] A review of the critical role of vitamin D axis on the immune system. Exp Mol Pathol. 2023 Aug;132-133:104866.[12] Immunomodulatory actions of vitamin D in various immune-related disorders: a comprehensive review. Front Immunol. 2023 Jul 14;14:950465.[13] Renoprotective effects of vitamin D analogs. Kidney Int. 2010 Jul;78(2):134-9.[14] Possible renoprotection by vitamin D in chronic renal disease: beyond mineral metabolism. Nat Rev Nephrol. 2009 Dec;5(12):691-700.[15] 维生素D缺乏与IgA肾病患者肾脏预后的关系[J].南京医科大学学报(自然科学版),2023,43(01):53-59.[16] Association of Serum 25 (OH) Vitamin D With Chronic Kidney Disease Progression in Type 2 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jun 30;13:929598.[17] Exploring the Role of Vitamin D and the Vitamin D Receptor in the Composition of the Gut Microbiota. Front Biosci (Landmark Ed). 2023 Jun 14;28(6):116.[18] Cardiovascular and microvascular outcomes according to vitamin D level and genetic variants among individuals with prediabetes: a prospective study. J Transl Med. 2023 Oct 16;21(1):724.[19] Vitamin D-Related Genes and Thyroid Cancer-A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2022 Nov 7;23(21):13661.[20] Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity. Science. 2024 Apr 26;384(6694):428-437.[21] Effect of Vitamin D Supplementation on Relapse-Free Survival Among Patients With Digestive Tract Cancers: The AMATERASU Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Apr 9;321(14):1361-1369.[22] Vitamin D treatment and mortality in chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Nephrol. 2013;37(3):239-48.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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