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今天，绝对是二甲双胍离“长寿药”这个头衔最近的一次。
由中国科学院刘光慧、张维绮和曲静领衔的研究团队，今天在顶级期刊《细胞》上发表一项重磅研究成果[1]。
他们让13到16岁之间的雄性食蟹猕猴（相当于人类的40到50岁），每天服用20毫克/千克二甲双胍（治疗糖尿病的标准剂量），连续服用1200天（相当于人类的10年），期间每3个月体检一次。
他们发现，对于食蟹猕猴来说，长期服用二甲双胍安全性很高，不仅不会破坏血糖平衡、导致体重下降，反而会让食蟹猕猴全身11个系统的79种组织/器官全面年轻化。尤其是大脑，衰老延缓了约6年（相当于人类的18年），记忆、学习和认知能力均得到了提升。
从过往的研究来看，这也是科学家首次证实临床剂量的二甲双胍能全面延缓灵长类动物多器官衰老。不得不说，这一次，二甲双胍在抗衰的路上迈出了一大步。
大家常说，“二甲双胍，每日一夸”。然而，二甲双胍今天这表现，我实在是词穷，不知道咋夸了。
▲ 论文首页截图
二甲双胍抗衰的传闻，我想大家应该都是知道的。
因为，已经有大量的研究表明，二甲双胍可以延缓线虫、果蝇和小鼠的生理衰老。
然而，二甲双胍对于包括人在内的、寿命特别长的灵长类是否有延缓衰老的作用，由于研究难度比较大，目前仍不清楚。
为了解决上述问题，刘光慧/张维绮/曲静领衔的团队开启了一项长达40个月的研究。
他们的研究对象是年龄在13到16岁之间的食蟹猕猴（相当于人类的40到50岁），按照年龄平均/随机分配到二甲双胍治疗组（O-Met组）或对照组（O-Ctrl组）。
为了提升研究的临床转化价值，他们给食蟹猕猴安排的二甲双胍剂量是每天20毫克/千克，也就是临床上治疗糖尿病的标准剂量。除了对照组一只食蟹猕猴在第1126天死于肾衰竭之外，其余所有食蟹猕猴均参与研究1200天，约3.3年，相当于人类的10年左右。
在研究期间，两组猴子每3个月接受一次常规体检。在二甲双胍治疗的实验结束后，研究人员还引入了另外两组食蟹猕猴作为对照组，它们分别是年轻雄性猴（3-5岁，Y-Ctrl组）和中年雄性猴（10-12岁，M-Ctrl组）。
随后，它们分析了四组猴子的68项指标，例如体重指数、血常规、血液生化、激素、CT和MRI等，还分析了全身11个系统的79种组织/器官的衰老情况，并通过基于细胞的研究，确认了背后的潜在机制。
▲ 研究流程图
研究人员发现，在研究期间，长期服用二甲双胍安全性良好，不会破坏血糖平衡，也不会导致体重下降，血细胞组成或尿液生理特征也没有发生显著变化。与老年对照组（O-Ctrl）的猴子相比，二甲双胍治疗组猴子的记忆力、学习能力和认知弹性更强。
组织学检查结果表明，二甲双胍治疗的猴子大脑中，有9个区域的皮层厚度有所增加，主要集中在额叶。这说明，二甲双胍治疗可能会推迟与衰老相关的大脑结构退化，尤其是额叶。
▲ 大脑结构的变化
接下来就是对79种组织或器官开展的大规模多组学分析。
转录组数据显示，二甲双胍可减轻多种组织中与衰老相关的转录波动。例如，二甲双胍治疗跟炎症反应、细胞凋亡、纤维化和活性氧等与衰老相关通路的抑制有关，还跟包括Wnt信号转导、脂质代谢和DNA修复等衰老抑制通路的激活有关。
从组织学层面看，服用二甲双胍可减少衰老细胞的聚集。例如，与老年对照组（O-Ctrl）相比，二甲双胍治疗组猴子的肺、肝、肾、心脏、胃和皮肤等组织中p21阳性的衰老细胞减少，肺、肾和心脏中与衰老相关的纤维化区域扩大现象也减少，泌尿系统中与衰老相关的脂质过氧化物的积累减少，等等。
最让研究人员感到震惊的是，二甲双胍在抑制慢性炎症方面具有广泛的作用。例如，肝脏和胃中与衰老相关的炎症区域减少，肺、肝脏和肾脏的免疫细胞浸润也减少，衰老相关分泌表型（SASP）因子增加较少等。要知道，慢性炎症是衰老的主要标志，几乎是衰老相关疾病的根源。
由此可见，二甲双胍抗炎的能力真不可小觑。
▲ 二甲双胍抗衰、抗炎能力一览
为了量化二甲双胍抗衰的效果，研究人员基于多组学数据，构建了一个可以从多维度评估灵长类动物组织器官生物学年龄的体系，包括DNA甲基化年龄（DNAmAge）、转录组年龄（transcriptAge）、蛋白质组年龄（proteinAge）和代谢组年龄（metabAge）。
二甲双胍治疗组猴子的蛋白质组年龄（proteinAge）平均下降了6.41年，额叶、肺、肾脏（皮质）、肝脏和皮肤的DNA甲基化年龄（DNAmAge）分别平均下降了6.1年、5.11年、4.9年、3.95年和2.65年。
由此可见，二甲双胍治疗可延缓不同组织和不同组学层面的衰老。
▲ 二甲双胍抗衰效果的量化
在研究的最后，研究人员重点分析了二甲双胍对大脑的保护作用。
从总体上看，二甲双胍治疗后，大多数脑细胞类型都回到了更年轻的状态。
▲ 不同脑细胞年轻化的程度
具体到兴奋性神经元（ExN）来说，研究人员注意到，通常随衰老而下调的通路，如树突形态发生和神经发生等，被二甲双胍恢复。二甲双胍还上调了与神经元保护相关的基因，下调了与神经元衰老和凋亡相关的基因。此外，二甲双胍治疗还与β淀粉样蛋白（Aβ）斑块减少，神经元再生和突触连接有关。
不难看出，二甲双胍通过对抗与衰老相关的细胞改变，为神经系统提供了全面的保护，防止衰老的有害影响。
▲ 二甲双胍对大脑的保护
基于人胚胎干细胞（hESC）衍生的神经元，研究人员证实，二甲双胍延缓神经元衰老的靶点，是细胞抗氧化反应的关键调节因子Nrf2。
总的来说，刘光慧/张维绮/曲静团队的这项研究成果，首次揭示了二甲双胍对灵长类衰老的全面影响；证实了二甲双胍可以给灵长类带来系统性的年轻化。
由于这个研究采用的二甲双胍剂量是临床剂量，这也意味着这个研究对于二甲双胍抗衰的临床转化有重要价值。
参考文献：
[1].Yang et al., Metformin decelerates aging clock in male monkeys, Cell. 2024. doi:10.1016/ j.cell.2024.08.021
