【原】【文献快递】用RANO-BM标准评价脑转移瘤患者放射外科治疗靶区和非靶区病变的效果

《Technology  in Cancer Research & Treatment》杂志 2024年 Jan-Dec:刊载保加利亚Medical University of Plovdiv的Veselin Popov  , Gabriela Raycheva  , Vasko Graklanov  ,等撰写的《用RANO-BM标准评价脑转移瘤患者放射外科治疗靶区和非靶区病变的效果Evaluation of the Effect of Radiosurgery for Target and Non-Target Lesions in Patients with Brain Metastases Using RANO-BM Criteria》（doi: 10.1177/15330338241273324.）。

目的:

当前放射外科的治疗指征在不断扩大。磁共振成像(MRI)在原发性和继发性脑肿瘤的诊断和治疗后阶段具有重要作用。

在过去的二十年中，癌症是一种具有社会意义的病理，其频率和重要性日益增加。事实上，科学技术的进步已经使我们在分子遗传水平上有了深入的了解。随着诊断的改进和个性化治疗的能力，这些创新已经取得了重大进展。不幸的是，在过去十年(2008-2017年)中，乳腺癌和结直肠癌女性死亡率下降的趋势一直在“放缓”，前列腺癌死亡率则停滞不前。另一方面，降低肺癌死亡率的趋势从2008 - 2013年的3%上升到2013-2017年的5%，女性从2%上升到4%。尽管有这样的统计事实，但2017年肺癌导致的死亡人数超过了乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和脑癌的总和。

肺癌(超过40%)、乳腺癌(约20%)和黑色素瘤(20%)是脑转移瘤(BM)最常见的原发疾病。肺癌是最常见的肿瘤病因(占70%的病例)，首次表现的BM症状是一种未知的原发疾病。由于药代动力学的特异性，BM在每个肿瘤部位的发生复杂化并限制了治疗行为:单一药物可以穿过血脑屏障并靶向脑病变。未经治疗的BM患者的平均生存期约为1-2个月，放疗和化疗后平均生存期增加至6 - 8个月

立体定向放射外科(SRS)向特定目标提供高剂量的电离辐射，同时将健康脑组织的剂量降至最低。虽然SRS治疗的概念可以追溯到20世纪50年代，但这种治疗方案多年来一直没有临床应用。BM的特点使其成为这种治疗的理想选择。其中一些标准是假球形，位于灰质，大多数病变的最大直径< 4cm。此外，绝大多数脑转移瘤有明确的病理和放射学界限，可以更容易地描绘靶标。所有上述优点允许准确的病变识别，治疗计划和使用产生陡峭剂量梯度的多个相交射束。自20世纪90年代以来，已经发表了几项关于SRS治疗结果作为脑转移瘤的主要和辅助治疗的研究。在实现剂量为15至24 Gy时，局部控制率从70%到95%不等。局部进展的缺乏取决于剂量、体积和组织学。此外，SRS治疗对所有类型的原发性肿瘤都有效，包括那些具有放射耐药组织学的肿瘤，如黑色素瘤和肾细胞癌。

SRS治疗的理想候选者是争论的主题，但通常是控制或无颅外转移且ECOG表现状态为0-1的患者。该方法在理解寡转移性疾病(OMD)的背景下发现了显著的治疗应用。为了研究SRS治疗的最大耐受剂量与肿瘤最大直径之间的关系，进行了一项临床试验- RTOG-9005(1-2期)包括复发性原发性和转移性脑肿瘤患者。病灶> 2cm - 3cm和> 3cm - 4cm的最大耐受剂量分别为18Gy和15Gy;对于≤2 cm的肿瘤，由于不愿将剂量增加到24 Gy以上，因此没有确定最大耐受剂量。由于放射损伤的风险随着肿瘤体积和直径的增加而增加，因此脑损伤剂量与肿瘤最大直径和体积成反比。因此，特别是当全脑放疗(WBRT)不是治疗策略的一部分时，小靶区局部控制的标准通常高于大靶区。放射外科靶区通常限制在最大直径4厘米。

近年来，快速的技术进步为放射肿瘤学和影像学开辟了新的机遇。放射外科应用的标准日益扩大。治疗脑转移瘤仍然是一个主要问题，对于无法手术的病变患者，立体定向放射外科是唯一的选择。因此，确定何时评估治疗效果是极其重要的。根据我们的临床方案，我们决定在治疗后的第一个月、第三个月、第6个月和第12个月进行MRI检查，并使用神经肿瘤脑转移反应评估(RANO-BM)标准进行评估。

方法:

66例确诊为恶性肿瘤伴脑转移的患者分为两组。第一组包括34例原发性非小细胞肺癌患者，第二组包括32例其他类型原发性癌症患者。所有患者均接受1 - 5次高剂量放疗。治疗病灶的数目、大小和位置符合机器人立体定向放射外科标准。脑转移瘤反应评估标准(RANO-BM)是一个国际多学科专家小组，他们制定了评估脑转移瘤的可接受标准。在治疗前和放射外科治疗后的第一个月、第三个月、第六个月，进行了磁共振成像和血液检查。

已列入University Hospital “Sv. Georgi”- Plovdiv 大学附属附属医院(2017-2020年)放射肿瘤科门诊治疗的肿瘤患者。这些患者患有寡转移性肿瘤（OMD），并进行了机器人SRS治疗。近年来，在临床实践中，“OMD”一词的出现表明，寡转移性疾病需要一种特定的治疗方法，包括根据各种转移性病变的器官定位，应用更激进的局部控制方法的可能性。

本研究符合普罗夫迪夫医科大学的科学伦理标准，并符合以下要求:《赫尔辛基科学伦理宣言》;良好临床操作原则;保加利亚开展涉及人类的临床和科学研究的法律法规-意见№P-9013 / 15.11.2017。

根据原发疾病和BM的频率将患者分为两组:第一组包括34例非小细胞肺癌(NSCLC)患者(男性24例，女性10例)。第二组有32例(男性21例，女性11例)有其他原发性肿瘤类型(OTPC)和转移性脑疾病表现。从结构上看，该组患者包括乳腺癌(14例)、结直肠癌(10例)、肾癌(4例)、小细胞肺癌(4例)。第一组患者平均年龄为59.6岁(36-84岁)，第二组患者平均年龄为65,6岁(40-91岁)。两组患者人数、年龄、性别分布无统计学差异。吸烟者患非小细胞肺癌的比例为100%，而另一组为75%。

选择标准包括18岁以上组织学证实的肿瘤患者，ECOG PS 1-3, OMD数据，MRI证实的转移性脑疾病(最多4个病变)，其定位和大小符合SRS/SRT要求。排除标准:未完成完整疗程;不可能(由于拒绝或ECOG状态)在治疗后的第一个月，第三个月或第六个月进行MRI。

2.1. 设备

所有患者都接受了射波刀的局部控制治疗。射波刀是一种安装在机械臂上的小型直线加速器，可以从数百个不同的角度进行照射。这种类型的直线加速器与传统的外放射治疗机相比有一个特殊的特点，尽管这两种方法使用相同的x射线。放射外科向预定目标提供高度集中的辐射——向靶区提供高剂量和精确定位的辐射，相对于周围组织具有陡峭的剂量梯度。分割的次数取决于BM的位置、大小和数目，在大多数情况下在1到5次之间变化。每次分割的持续时间在35-55分钟之间。治疗是非侵袭性和无痛的。采用射波刀M6固定准直器或IRIS变孔径准直器进行SRS。

对于患者的治疗计划和随访，我们使用了MRI和CT对比检查，这对于验证脑损伤是必不可少的。MRI的作用是至关重要的，因为它可以提供病变数目、大小和患病率的信息。使用三倍剂量的对比剂可以增加脑转移瘤的检测。由于脑组织中含有丰富的葡萄糖，不推荐使用F -脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描进行诊断。1970年至90年代初的历史数据显示，CT或MRI诊断的患者中有10%无症状。脑转移瘤最常发生在大脑半球(80%)，其次是小脑(15%)和躯干(<5%)。

固定包括ORFIT的开放式抗菌面罩EFFICAST®，CIVCO脚蹬，以及必要时将手固定在身体上的皮带[ an open-faced antibacterial mask EFFICAST® by ORFIT, CIVCO footrest, and, if necessary, a belt to hold the hands to the body.]。图像融合，肿瘤体积和关键器官的描绘，以及剂量计划，都是在Accuray的MultiPlan程序上进行的。

大体肿瘤体积(GTV)覆盖了脑转移瘤的增强组织。病变周围的浸润区域通常很小，因此对临床靶体积(Clinical Target Volume, CTV)没有保障区域（ no insurance area），分别为GTV = CTV。PTV (Planning Target Volume)的安全区域为1 - 2mm，分别为GTV + 1/ 2mm = PTV。

必须确定以下关键器官:眼睛、晶状体、视神经、视交叉、垂体、耳蜗、脑干、小脑和全脑。根据QUANTEC标准、“颅外放射外科国家标准”、国际议定书- TG101报告和ALARA原则对关键器官的最大允许剂剂量进行比较。

2.2. 统计分析和评价标准

数据采用一维频率分析处理。用Fisher精确检验对两个比例进行统计比较。

从历史上看，诊断标准、治疗反应评估和脑转移性疾病患者随访的发展与设备技术能力的更新相对应。Macdonald标准发表于1990年，旨在评估多形性胶质母细胞瘤一线治疗的效果。它们包括四种类型的反应:完全和部分反应、疾病稳定、进展。实体肿瘤反应评价标准(RESIST)更新了治疗评价标准，并于2000年发表。他们通过包括“可测量”和“不可测量”病变的详细描述来扩大可能性。他们在2009年进行了更新，即RESIST 1.1.。2010年发布了RANO(神经肿瘤学反应评估)标准。包括对所有组织学变异的胶质母细胞瘤(不仅仅是多形性胶质母细胞瘤)的一线疗效评估，包括低级别星形细胞瘤。同样，基于MRI客观化，治疗效果被表征为四种类型的反应(完全和部分反应，疾病稳定，进展)。2011年成立了一个工作组，提出了评估BM的新标准- RANO-BM。根据RANO-BM标准对患者进行MRI随访，该标准将转移分为靶区病变和非靶区病变。靶区病变用射波刀治疗，非靶区病变为新诊断病变。

靶区病变反应评估:

1.完全缓解-所有靶区病变消失至少4周;无新的转移灶出现;无糖皮质激素;患者临床状况改善或稳定;

2.部分缓解- > 4周缩小> 30%;无新转移;相同或较低剂量的皮质类固醇;临床状况改善或稳定;

3.病情稳定——病变缩小< 30%，增大<20%;没有新的元数据库;

4.进行性疾病-现有病变相对于基线增大> 20%，其中至少一个病变必须增加至少5mm。

非靶区病变反应评价:

1.完全缓解-所有非靶区病变消失;没有新的元数据库;

2.进行性疾病——现有病变的增加或新病变的出现;

3.非完全缓解或非进展性疾病-一个或多个非靶区病变持续存在。

结果:

根据治疗结果将病灶分为完全缓解、部分缓解、病情进展和病情稳定四组。在两组患者中，完全或部分缓解的百分比在第3个月和第6个月有所增加。

在治疗后的第1、3、6和12个月，进行头部对比增强MRI和血液检查。MRI结果用于评估两组患者(NSCLC和OTPC)应用SRS治疗后BM的治疗反应。根据公认的RANO-BM标准，对MRI结果的一种评估表征了靶转移的动态:0 =完全缓解;1 =部分响应;2 =进展;3 =病情稳定。第二次评估包括非靶病变，分为三类:0 =完全缓解;1 =部分反应;2 =进展。

3.1. 靶病灶的MRI结果

图1总结了诊断为NSCLC的转移性脑疾病患者的动态监测情况。本文概述了三个主要趋势。第一个趋势是完全缓解的患者百分比从第一个月的12%增加到第三个月的24%和第六个月的25%。第1个月和第6个月之间的增幅为13%，但没有达到统计学意义(p = 0.132)。

图1。NSCLC患者靶向脑转移的动态监测结果。

第二种趋势包括部分缓解的患者百分比从第一个月的44%增加到第三和第六个月的67%，差异为23% (p = 0.051)。总体而言，在第6个月完全缓解和部分缓解的患者占92%。

第三个趋势是疾病稳定的患者从第一个月时的46%显著下降到第六个月时的4%，差异为42% (p < 0.001)。

只有在疾病进展的类别中，没有观察到显著的动态变化，在第一个月和第六个月之间，患者百分比从0%增加到4%。

在诊断为OTPC的患者中，在第一个月和第六个月之间的转移性脑疾病动态中发现了类似的趋势。图2显示，获得完全缓解的患者百分比从第一个月的9%增加到第六个月的26%。增加了17%，但差异没有达到显著性(p = 0.107)。

图2。OTPC患者靶向脑转移的动态监测结果。

下一个趋势是部分缓解的患者百分比从第一个月的28%增加到第三个月的65%和第六个月的64%，第一个月和第六个月的显着差异为36% (p = 0.005)。总体而言，在第6个月完全或部分缓解的患者占该组的90%。

第三个显著的变化是，疾病稳定的患者比例从第一个月的63%下降到第三个月的27%和第六个月的7%，第一个月和第六个月的显著差异为56% (p < 0.001)。

进行性疾病的患者类别没有表现出显著的动态变化，在第一个月和第六个月之间，患者百分比从0%增加到3%。

3.2. 非靶病变的MRI结果

图3总结了确诊为NSCLC患者新发现脑转移的动态监测情况。在完全缓解类别中，最近未检测到脑转移的患者百分比从第一个月的77%略微下降到第三和第六个月的62%。完全缓解病例的总减少率为15%，差异无统计学意义(p = 0.419)。在同一时期，不完全缓解的患者从第一个月的3%增加到第三个月的12%和第六个月的25%。第1个月和第6个月的差异显示不完全缓解病例显著增加22% (p = 0.026)。进行性疾病的患者百分比从第一个月的20%到第三个月的25%略有波动，到第六个月下降到12%，无显著变化(p = 0.337)。

图3。NSCLC患者新诊断(非靶)脑转移的动态监测结果。

在诊断为OTPC的患者组中发现了两个显著的趋势(图4)。完全缓解的患者百分比从第一个月的84%下降到第三个月的60%，第六个月的56%。第1 - 6个月完全反应病例减少28%，差异有统计学意义(p = 0.027)。相反，不完全缓解的患者比例发生变化，从第一个月的0%增加到第三个月的12%和第六个月的26%。第1个月至第6个月不完全缓解病例增加26%具有统计学意义(p = 0.005)。进展性疾病的患者比例从第一个月的16%上升到第三个月的28%，然后下降到第六个月的17%，无显著变化(p = 0.365)。

图4。OTPC患者新诊断(非靶)脑转移的动态监测结果。

通过监测目标BM确定的趋势:

1.在这两组患者中，在第1个月至第6个月之间出现部分缓解的病例有显著增加的稳定趋势。在NSCLC组中，部分缓解的患者增加了23%，在OTPC组中增加了36%。

2.在两组患者中，稳定性疾病的发病率在第一个月和第六个月之间显著下降。在NSCLC组中，病例减少了42%，在OTPC组中减少了56%。

3.在两组患者中，完全缓解的病例呈持续但不显著的增加趋势。在NSCLC组和OTPC组中，这一比例分别增加了13%和17%。

通过监测非靶BM确定的趋势:

1.在两组中，发现不完全反应的病例显著增加。在NSCLC组中，不完全缓解的患者增加了22%，在OTPC组中增加了26%。

2.在诊断为OTPC的患者组中，完全缓解的病例显著减少了28%。非小细胞肺癌组也发现这些事件减少了13%，但趋势并不显著。

结果表明，在SRS后的第3个月和第6个月，局部控制效果最好。在一些病例中，在第一个月的MRI检查中可以看到假进展。经治疗的脑转移瘤患者的总生存期为6-8个月。由于治疗一年后存活的患者数量较少，因此无法对12个月时的MRI结果进行统计可靠的分析。它们没有被呈现并与其他结果进行比较。

讨论：

脑是各种类型癌症发生远处转移的最常见器官之一。由于药代动力学的特异性，放射外科是无法手术的病变的最佳治疗选择，在某些情况下，由于其无创和无痛的方法，放射外科更适合可手术的转移瘤患者。转移性疾病的管理包括对症治疗和最终治疗，目标是稳定和改善神经功能和生存。近年来，影像和放射肿瘤学的进步带来了更好的诊断和治疗选择。历史上对脑转移瘤的治疗有全脑放疗、调强放疗、荣积调强治疗，现在有SRS/SRT，这使得我们可以对肿瘤进行更高剂量的治疗，并将副作用降到最低。

射波刀是专为SRS/SRT设计的小型线性加速器，它可以提供非常高的日剂量照射小体积，精度高达1毫米。放射外科的理想候选者是一个有争议的话题，但通常是控制或没有颅外转移和良好的ECOG表现状态的患者。该方法在理解OMD的背景下具有重要的治疗应用。

虽然MRI是诊断和随访BM患者的黄金标准，但CT仍然是初始检查和围手术期管理的重要工具。虽然标准和高级影像学的某些发现提示了特定的诊断，但迄今为止影像学还不能可靠地预测脑转移瘤的组织学。随着这一领域研究的进展和分子成像技术的成熟，这在未来可能成为可能在引入RANO标准后，有严格的治疗后病变监测指征，用于一些临床试验，并使我们有机会比较不同放射肿瘤学中心的结果。在大多数这类文章中，RANO标准被用来比较免疫治疗与SRS的反应;WBRT与SRS;BM局部失效再照射后的结果;或者是原发性脑瘤。

我们的主要目标是通过将病变分为靶区和非靶区来证明RANO-BM标准在临床环境中的实际应用，以获得更精确的结果。这种分类使我们能够比较放疗后局部肿瘤控制和整体疾病状况，包括新转移的潜在发生和发展。标准化评估BM放射外科有效性的标准对于比较全球不同中心的结果至关重要。这种标准化将有助于比较各种剂量和分割时间表、不同的辐照技术，并在必要时修订现有准则。我们也可以用它们来评估早期和晚期的副作用。

我们的第二个目标是确定评估放射外科影响的最佳时机。根据我们的分析，我们发现最显著的结果通常是在治疗后的第三和第六个月观察到的。因此，我们中心在治疗后的第一个月停止了常规MRI扫描，因为效果仍然很小，而且有可能出现假性进展。我们现在建议只有在症状加重或出现新症状时才进行额外的影像学检查。鉴于BM患者的生存率较低，通常为6-8个月，我们无法收集1年以上治疗效果的统计学显著数据。展望未来，我们正在考虑在治疗后第9个月进行评估，以获取有关治疗长期效果的更全面数据。

结论:

如果患者在治疗后1个月没有出现任何新的神经系统症状，我们有理由不建议进行MRI检查，因为可能存在假性进展。以RANO-BM标准评估的MRI结果为我们在立体定向放射外科后第三和第六个月评估脑转移提供了一个很好的选择。

我们的研究结果显示，MRI证实，在确诊的癌症和OMD患者中，脑转移瘤的治疗控制非常好。数据支持放射肿瘤学，特别是放射外科，在这些患者的复杂治疗中的地位。RANO-BM标准适用于这些患者的病变分期和随访。我们建议在治疗后第3个月和第6个月进行对照MRI检查。

利用放射外科治疗脑转移瘤在肿瘤学上是一条很有前途的途径，为患者提供了一种微创但有效的治疗方式。我们的研究揭示了放射外科在这种情况下的疗效，采用RANO-BM标准作为评估治疗反应的标准化方法。这些发现强调了我们什么时候应该评估结果，什么时候我们可以期望最好的局部肿瘤控制。

此外，在治疗后的一段时间内纳入标准化的评估方法，如RANO-BM标准，增强了不同临床研究的可比性。这种标准化不仅促进了循证实践，而且使研究人员能够进行有意义的比较和荟萃分析，促进了我们对BM治疗结果的理解。该研究遵循了标准化的评估标准，这使得越来越多的文献支持放射外科作为脑转移瘤治疗的一种有价值的治疗选择。