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在《膜性肾病对利妥昔单抗治疗抵抗怎么办？》中介绍了根据抗体免疫球蛋白可变区是否含有鼠源性成分以及鼠源性成分的占比大致可分为三大类：人鼠嵌合型抗CD20单抗（人源化占比65%，代表药物利妥昔单抗）、人源化抗CD20单抗（人源占比＞90%，代表药物奥瑞丽珠单抗、奥妥珠单抗）、全人源抗CD20单抗（人源占比100%，代表药物奥法木单抗）。本文聚焦人源化抗CD20单抗——奥妥珠单抗（Obinutuzumab）在膜性肾病中的应用。 抗CD20单抗分型 利用体外分析方法，证实抗CD20单抗与抗原结合模式决定了抗CD20单抗的功能效应，据此将抗CD20单抗分为2种类型即Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型抗体（如，利妥昔单抗、奥法木单抗和奥瑞丽珠单抗）主要以在与CD20结合时引发CD20移位到质膜内的脂筏（lipid rafts ）中为特征，而Ⅱ型抗体（如，奥妥珠单抗）不具有这种特征。其次，相较于Ⅱ型抗体，B细胞表面可容纳将近2倍的Ⅰ型抗体。在与CD20结合后，Ⅰ型抗体形成“种子”复合物，允许进一步募集IgG和CD20分子，从而促进补体的有效激活并发挥有效的CDC。Ⅱ型抗体在不溶性脂筏中结合时不会引发CD20积聚，并形成“终末”复合物，阻止额外抗体和补体成分的募集，从而减少C1q结合和相对少的CDC活化。Ⅱ型抗体较Ⅰ型抗体具有更强的诱导同质黏附和非凋亡性溶酶体型细胞死亡。因此，与利妥昔单抗（RTX）相比，奥妥珠单抗不会引发CD20移位到脂筏中以及仅结合一半的结合位点，相对减少CDC作用，但增强了凋亡作用。Ⅰ型抗体与CD20结合时的构象，允许同时与同一细胞上的FcץRⅡb结合，从而在结合时导致交联、FcץRⅡb共活化和CD20共内化。与之相反，Ⅱ型抗体与CD20结合的构象不同，可阻止FcץRⅡb交联和CD20共内化。转基因小鼠实验证实，Ⅱ型抗体清除B细胞效能较Ⅰ型抗体增加了5倍。这种差异很大程度上归因于Ⅰ型抗体介导的B细胞对CD20的调节和内化，导致巨噬细胞募集减少和抗CD20抗体-CD20复合物降解，缩短了抗体的半衰期。
表1.Ⅰ型抗体和Ⅱ型抗体特征。
奥妥珠单抗 奥妥珠单抗是一种人源化的去岩藻糖基化IgG1、Ⅱ型抗CD20单克隆抗体。与Ⅰ型抗体相比，其识别CD20分子的独特暴露表位。去岩藻糖基化的Fc区域增强了FcץRⅢ受体结合能力，导致直接诱导细胞死亡的能力增强。同时也增强了信号分子的激活，有助于细胞骨架重排和脱颗粒，这导致NK细胞的细胞毒性作用增强，从而增强ADCC的功效。另外，奥妥珠单抗可清除外周血和淋巴结B细胞。
图1.奥妥珠单抗、利妥昔单抗和奥法木单抗与CD20结合位点。
奥妥珠单抗治疗难治性膜性肾病 2020年Klomjit N等报道奥妥珠单抗治疗3例难治性PLA2R-相关性MN，3例患者对RTX治疗抵抗，采用奥妥珠单抗治疗后均获得缓解。
图2.例1，54岁白人女性，共接受4次1000mg RTX治疗未缓解，接受奥妥珠单抗（第1天100mg，第2天900mg）治疗，随访18个月肾病缓解。
图3.例2，61岁白人男性，先后接受GC CTX、2次1000mg RTX 治疗未缓解，接受奥妥珠单抗（第1天100mg，第2天900mg，第8天1000mg）治疗，随访9个月时肾病维持缓解。 
图4.例3，54岁白人男性，共接受4次1000mg RTX治疗未缓解，接受奥妥珠单抗（第1天100mg，第2天900mg，第15天1000mg）治疗，随访11个月时肾病缓解，随访2年时仍维持缓解。 Sethi S等采用奥妥珠单抗治疗10例难治性MN，其中1例狼疮性肾炎，1例肾移植后新发MN，3例肾移植后复发MN。7例（70%）在接受奥妥珠单抗治疗前1年内曾接受RTX治疗，6例RTX抵抗，1例对RTX有反应但因不良反应更换为奥妥珠单抗治疗。中位随访18个月。
表2.10例患者基线特征。
在中位随访6个月时，CR 4例（40%）、PR 5例（50%）。仅1例患者未获得CR或PR，但其尿蛋白下降了48%。所有患者在随访12个月时获得CR或PR。5例长期随访患者，在24个月时仍维持缓解。
图5.完全或部分缓解Kaplan-Meier曲线。
图6. a.奥妥珠单抗治疗后UPCR变化趋势；b.奥妥珠单抗治疗前后UPCR变化趋势。 浙江大学第一附属医院Yuxin Lin等采用奥妥珠单抗治疗18例难治性MN，所有患者接受1000mg奥妥珠单抗治疗，治疗2周后若CD19 B细胞未清零，接受另外1000mg奥妥珠单抗治疗直至CD19 B细胞清零。奥妥珠单抗平均剂量2.1±0.8g，平均随访13.6月，17例（94.4%）获得缓解，12例（66.7%）获得PR，5例（27.8%）获得CR。首次中位缓解时间2.7月（1.0-6.1），中位无复发存活时间9.8月（2.6-11.2）。
图7.a.所有患者（18例）接受奥妥珠单抗治疗后获得缓解的概率；b.PLA2R-MN亚组接受奥妥珠单抗治疗后获得缓解的概率；c.接受过RTX治疗的亚组奥妥珠单抗治疗后获得缓解的概率。 奥妥珠单抗治疗初诊原发性膜性肾病 北京大学第一医院太原医院Jinling Hao等采用奥妥珠单抗作为12例原发性MN患者初始治疗。所有患者接受第1天1000mg和第14天1000mg奥妥珠单抗治疗。随访6个月时，2例（16.7%）获得CR，8例（66.6%）获得PR，2例（16.7%）未缓解。
图8.12例原发性MN接受奥妥珠单抗治疗后缓解情况。 
表3.奥妥珠单抗治疗不良反应。 也有奥妥珠单抗成功治疗RTX抵抗的semaphorin 3b-MN儿童患者，以及严重MN-CKD患者。目前奥妥珠单抗治疗MN尚缺乏高质量的RCTs证据，从个案或系列案例报道似乎奥妥珠单抗作用比RTX更持久，有长达2年仍维持缓解的案例。同时，相当一部分接受过RTX治疗的患者需要额外的剂量来诱导缓解或治疗复发。奥妥珠单抗主要不良反应是输液反应，白细胞减少和感染多为轻-中度。
参考文献： Deng L, et al. Drugs . 2023 Apr;83(6):507-530. Sethi S, et al. Kidney Int Rep . 2020 Jul 3;5(9):1515-1518. Naik S, et al. Kidney Int Rep . 2023 Jan 31;8(4):942-943. Lin Y, et al. Kidney Med . 2024 Jun 18;6(8):100853. Hao J, et al. Nephrology (Carlton) . 2024 Jun 3. Klomjit N, et al. Am J Kidney Dis . 2020 Dec;76(6):883-888. Conversano E, et al. Pediatr Nephrol . 2024 Jan;39(1):305-308.
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肾科周大夫介绍：周刚，江苏省苏北人民医院肾内科，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。每周星期五全天专家门诊。
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