IDSA 2024 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections IDSA 2024 革兰氏阴性菌耐药感染治疗指南摘译 Published Clinical Infectious Diseases, Section 5: Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii 碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌 (CRAB) 感染给医疗机构带来了巨大挑战。在本指导文件中，为了简便起见，我们将使用 “CRAB ”一词，因为我们认识到大多数临床微生物实验室可能无法准确地将碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌与鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体的其他菌种区分开来。 CRAB 感染的管理很困难，原因有几个。首先，CRAB 最常从呼吸道标本或伤口中分离获取。对于因潜在宿主因素（如需要机械通气的患者、大面积烧伤患者）而患病的复杂内科患者，在呼吸道或伤口培养中分离出的 CRAB 究竟是一种定植菌，还是一种真正的病原体，并不总是很清楚，这导致了抗生素治疗需求的不确定性。出于同样的原因，确定 CRAB 感染的不良临床结果是由于抗生素治疗不理想还是由于潜在的宿主因素造成的也很有挑战性。 其次，一旦鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类产生耐药性，它通常就会对其他大多数对野生型鲍曼不动杆菌有效的抗生素产生耐药性，因此剩下的治疗选择很少。OXA 碳青霉烯酶（如 OXA-23、OXA-24/40）的产生介导了对β-内酰胺类药物（包括碳青霉烯类和舒巴坦）的耐药性。舒巴坦类药物的耐药性主要是由β内酰胺酶驱动的，但也会通过针对PBPs（即PBP1a/1b和PBP3）的突变产生耐药性。氨基糖苷修饰酶或 16S rRNA 甲基转移酶通常排除了氨基糖苷类药物作为 CRAB 的治疗选择。染色体编码的喹诺酮类药物耐药性决定区的突变通常介导对氟喹诺酮类药物的耐药性。 最后，目前还没有一个明确的 CRAB 感染 “治疗标准 ”抗生素方案来评估各种治疗方案的有效性。常用药物之间的强效比较研究也很有限。支持对具有 CRAB 活性的特定药物进行优先排序的数据或支持对 CRAB 感染的常用联合治疗方案的额外益处的数据仍不完整。本指导文件重点关注中重度 CRAB 感染的治疗。 Question 5.1: What is the general approach for the treatment of infections caused by CRAB?鉴于支持单一抗生素有效性的数据有限，治疗 CRAB 感染的一般方法是使用至少两种药物进行联合治疗，至少要等到观察到适当的临床反应。一般还建议，联合用药中至少有一种药物是舒巴坦类药物。首选的舒巴坦类药物是舒巴坦-度洛巴坦与亚胺培南-西司他丁或美罗培南联用（问题 5.2）。在没有舒巴坦-度洛巴坦的情况下，另一种方法是使用大剂量氨苄西林舒巴坦（舒巴坦成分的日总剂量为 9 克）作为联合疗法的组成部分（问题 5.3）。如问题 5.2 和问题 5.3 所述，通过体外研究、动物模型和临床结果数据，已观察到舒巴坦对鲍曼不动杆菌分离株具有独特的活性。 在使用大剂量舒巴坦时，建议采用联合疗法，尽管在七项临床试验中只有一项发现联合抗生素疗法可改善 CRAB 感染的临床疗效（问题 5.4）。值得注意的是，唯一一项证明联合治疗有益的临床试验在联合治疗组中加入了高剂量氨苄西林-舒巴坦类药物。可考虑与大剂量氨苄西林-舒巴坦联合使用的其他药物包括多粘菌素 B（问题 5.5）、米诺环素（问题 5.6）、替加环素（问题 5.6）或头孢地尔（问题 5.7）。不建议将磷霉素和利福平作为联合疗法的组成部分（问题 5.3，问题 5.9）。 由于两项大型临床试验并未证明大剂量延长输注碳青霉烯类疗法联合粘菌素治疗 CRAB 感染可带来益处，因此不建议将美罗培南或亚胺培南-西司他丁作为 CRAB 治疗的常规用药，但与舒巴坦-度洛巴坦联合用药时除外（问题 5.8）。不建议将雾化抗生素作为 CRAB 肺炎的辅助治疗，因为在临床试验中缺乏益处，担心感染肺部分布不均，以及可能出现呼吸并发症，例如支气管收缩（问题 5.10）。 Question 5.2: What is the role of sulbactam-durlobactam for the treatment of infections caused by CRAB?问题 5.2：舒巴坦-度洛巴坦对治疗 CRAB 引起的感染有什么作用？建议的方法： 舒巴坦-度洛巴坦是治疗 CRAB 感染的首选药物，建议与亚胺培南-西司他丁或美罗培南联合使用。 理由 舒巴坦-度洛巴坦于 2023 年 5 月获得 FDA 批准。度洛巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，对A类（如TEM-1）、C类（如ADC）和D类β-内酰胺酶（如OXA-24/40、OXA-23）具有强效抑制作用。 它不能抑制 B 类 MBL（如 NDM），在美国，CRAB 分离株很少产生 B 类 MBL，但在世界其他地区，B 类 MBL 的问题日益严重（例如，2017-2019 年期间，拉丁美洲至少有 5%的 CRAB 分离株含有 blaNDM，现在估计数字可能更高）。度洛巴坦通过与 A、C 和 D 类 β-内酰胺酶结合并对其进行抑制，从而降低舒巴坦水解的可能性，使舒巴坦能够成功到达其 PBP 目标。舒巴坦-度洛巴坦以每 6 小时输注 1 克舒巴坦和 1 克度洛巴坦（共 2 克）的方式，每 3 小时输注一次（表 1）。对于舒巴坦-度洛巴坦 MIC ≤4/4 µg/mL（FDA 和 CLSI 的折点）的 90% 以上鲍曼不动杆菌分离株，这种给药策略可实现 PK/PD 目标。 在一项针对由鲍曼不动杆菌引起的肺炎或血液感染患者的临床试验中，对舒巴坦-度洛巴坦进行了研究。患者被随机分配到舒巴坦-度洛巴坦或硫酸粘菌素治疗方案中；所有患者还接受亚胺培南-西司他丁治疗，剂量为亚胺培南1.0 q6h 。次要结果也有利于舒巴坦-度洛巴坦，包括临床治愈率（62% vs 40%）、治愈访视时的微生物应答率（68% vs 42%）更高，肾毒性风险更低（13% vs 38%）。值得注意的是，该试验中的比较组（即硫酸粘菌素加亚胺培南-西司他丁）并非 CRAB 感染的首选治疗方案。 亚胺培南-西司他丁对舒巴坦-度洛巴坦的附加临床益处尚不明确。一些研究表明，舒巴坦-度洛巴坦和亚胺培南-西司他丁联合使用可将舒巴坦-度洛巴坦的 MIC 降低 1-2 倍。这种潜在的益处可能与多种 β-内酰胺针对的额外 PBPs 有关（即舒巴坦优先与 PBP1 和 PBP3 结合，而亚胺培南优先与 PBP2 结合）。在度洛巴坦的保护下，舒巴坦和亚胺培南更有可能成功到达其 PBP 目标。此外，亚胺培南可以作为 OXA-碳青霉烯酶介导的水解的底物，从而有可能使更多的舒巴坦达到其 PBP 目标。在中空纤维感染模型中，在舒巴坦-度洛巴坦中添加碳青霉烯可进一步减少细菌生长。目前还没有研究舒巴坦-度洛巴坦在没有亚胺培南-西司他丁的情况下治疗 CRAB 感染的临床数据。根据现有的体外数据，建议将亚胺培南-西司他丁作为舒巴坦-度洛巴坦的辅助疗法。鉴于亚胺培南-西司他丁的 PBP 靶点相似，美罗培南可能是亚胺培南-西司他丁的合理替代品。对于需要长期治疗的患者（如 CRAB 骨髓炎），在临床症状改善后停止碳青霉烯类疗法可能是合理的。随着舒巴坦-度洛巴坦越来越多地用于临床实践，我们对其耐药性机制的认识也将不断发展。现有数据表明，舒巴坦-度洛巴坦的高水平耐药性通常是 MBL 酶或 PBP3 突变体的结果。在舒巴坦-度洛巴坦产生耐药性的情况下（即 MIC ≥16/4 µg/mL），专家组建议考虑最佳剂量的非舒巴坦类复方制剂（即头孢地尔、米诺环素、替加环素、多粘菌素 B），因为舒巴坦类疗法不太可能具有实质性治疗价值。   Question 5.3: What is the role of ampicillin-sulbactam for the treatment of infections caused by CRAB?理由 如问题 5.2 所述，舒巴坦是一种竞争性、不可逆的 β 内酰胺酶抑制剂，在高剂量下可使鲍曼不动杆菌分离株的 PBP1a/1b 和 PBP3 达到饱和。舒巴坦对鲍曼不动杆菌分离株的独特活性已通过 PK/PD 研究、动物模型和临床结果数据得到证实。专家组建议将大剂量氨苄西林-舒巴坦（舒巴坦成分的日总剂量为 9 克）作为 CRAB 感染联合疗法的组成部分（表 1）。 对现有 PK/PD 数据表明，对于舒巴坦 MIC 值高达 16-32 µg/mL 的鲍曼不动杆菌分离株（即耐舒巴坦的分离株），每天 9 克的舒巴坦总剂量可能会达到足够的 fT>MIC（无论 fT>MIC 临界值是 40% 还是 60%）。值得注意的是，杜洛巴坦是 CRAB 通常产生的 A、C 和 D 类酶的强效抑制剂，可降低舒巴坦的剂量，从而在杜洛巴坦的保护下成功到达 PBP 目标。氨苄西林-舒巴坦不具有类似杜洛巴坦的β-内酰胺酶抑制剂的额外保护作用。氨苄西林-舒巴坦使用 2:1 的配方；例如，3 克氨苄西林-舒巴坦由 2 克氨苄西林和 1 克舒巴坦组成。建议延长或持续输注氨苄西林-舒巴坦的每日总剂量为 27 克（相当于 9 克舒巴坦）（例如，每 8 小时静脉注射 9 克[3 克舒巴坦]，4 小时内输完）。 只有不到 50% 的 CRAB 分离株对氨苄西林-舒巴坦敏感。现有数据不足以确定标准剂量氨苄西林-舒巴坦和大剂量氨苄西林-舒巴坦对氨苄西林-舒巴坦敏感的分离株引起的 CRAB 感染是否具有同等疗效。考虑到大剂量氨苄西林-舒巴坦可使舒巴坦的 PBP 目标达到饱和的理论益处，专家组倾向于使用大剂量氨苄西林-舒巴坦，特别是考虑到在达到其 PBP 目标之前，大量的药剂可能会被β-内酰胺酶水解，而且由于常用的 CRAB 氨苄西林-舒巴坦 AST 检测方法可能存在误差，专家组倾向于使用大剂量氨苄西林-舒巴坦。 有两项荟萃分析评估了针对 CRAB 感染的各种治疗方案的观察和临床试验数据。2021 年发表的一项荟萃分析纳入了 18 项研究和 1835 名患者，发现氨苄西林-舒巴坦（舒巴坦成分的日总剂量至少为 6 克）联合第二种药物是降低感染 CRAB 的重症患者死亡率的最有效方案。2017 年发表的一项较早的荟萃分析纳入了 23 项观察性研究或临床试验以及 2,118 名 CRAB 感染患者。该分析认为，在评估基于舒巴坦、基于多粘菌素或基于四环素的治疗方案时，舒巴坦对降低死亡率的影响最大。 至少有五项评估 CRAB 感染患者死亡率的临床试验将舒巴坦作为其中一种治疗手段。在这些试验中，比较了以硫酸粘菌素为基础的治疗组和以舒巴坦为基础的治疗组的死亡率，结果如下：42% vs 33%、82% vs 42%、63%vs50%、38% vs 17%、32% vs 19%。虽然其中只有一项试验的死亡率差异达到了统计学意义，但所有试验都表明，以舒巴坦为基础的治疗组的死亡率在数字上有所下降，这表明在治疗方案中加入舒巴坦可能会带来益处。通过对所有体外、动物和临床数据进行评估，专家组认为，在无法使用舒巴坦-杜洛巴坦的情况下，大剂量氨苄西林-舒巴坦联合第二种药物可作为治疗 CRAB 感染的替代选择。 Question 5.4: What is the role of combination antibiotic therapy for the treatment of infections caused by CRAB?理由 建议在治疗 CRAB 感染时采用联合疗法，即使单一药物具有活性。在需要长时间治疗的情况下（如骨髓炎），可考虑降级为单一活性制剂治疗。体外研究和动物实验的结果相互矛盾，但有几项研究表明，各种联合疗法可增加细菌杀灭率。许多观察性研究评估了联合疗法与单一疗法在治疗 CRAB 感染中的作用，结果各不相同。由于患者群体、感染源、定植分离株、抗生素和使用剂量的差异、人数较少以及治疗臂之间的不平衡等因素的异质性，对这些研究的解释具有一定的挑战性。 至少有 7 项试验调查了联合治疗对 CRAB 感染的作用，7 项试验中只有 1 项表明联合治疗有潜在益处。值得注意的是，由于研究中报告的粘菌素剂量不一致和不明确，该小组选择不报告单个试验中使用的粘菌素剂量。包括多粘菌素组的 7 项试验均未研究多粘菌素 B 的作用，其PK特征比粘菌素更有利。这些试验中只有一项将舒巴坦纳入治疗组。以下是 7 项试验的摘要，其中许多试验受到小样本量的限制。 一项包括 210 名侵袭性 CRAB 感染的 ICU 患者的试验比较了单独接受粘菌素与粘菌素联合利福平治疗的患者的结局，发现 30 天死亡率无差异，两个研究组的死亡率均为 43%。包括 43 名 CRAB 肺炎患者的第二项试验也比较了粘菌素单药治疗和粘菌素联合利福平 。粘菌素组的住院死亡率为 73%，粘菌素-利福平组为 62%，未达到统计学水平。第三项研究随机分配了 9 名粘菌素耐药鲍曼不动杆菌患者（未描述碳青霉烯类药敏状态），发现粘菌素组和粘菌素加利福平组之间的 30 天死亡率没有差异（分别为 20% vs 33%）。 第四项试验包括患有各种 CRAB 感染的患者，将 94 例患者随机分配至单独接受粘菌素治疗或粘菌素联合磷霉素治疗组。粘菌素单药治疗组和粘菌素-磷霉素组 28 天内的死亡率分别为 57% 和 47%。静脉注射磷霉素目前在美国不可用，因此该试验的结果与本指南文件的相关性有限。 两项大型试验评估了粘菌素单药治疗与粘菌素联合美罗培南的作用。在第一项研究中，312 名患有 CRAB 菌血症、肺炎或尿路感染的患者被随机分配到单独使用粘菌素与粘菌素加美罗培南（每 8 小时静脉注射 2 克，输注 3 小时）。组之间未观察到 28 天死亡率差异 （46% vs 52%）。第二项试验包括 329 名耐药鲍曼不动杆菌血流感染或肺炎患者，随机分配至单独使用粘菌素组，与粘菌素联合美罗培南组（每 8 小时静脉注射 1 克，输注 30 分钟）相比。粘菌素单药治疗组和联合治疗组的 28 天死亡率分别为 46% 和 42%。在这两项试验中，在粘菌素中加入美罗培南并未提高严重 CRAB 感染患者的生存率。 第七项试验包括 39 名 CRAB 肺炎患者，临床分离株显示对粘菌素和舒巴坦均敏感。患者被随机分配到粘菌素单药治疗与粘菌素联合高剂量舒巴坦 （每日总剂量为 8 克舒巴坦成分）。与粘菌素-舒巴坦组相比，在第 5 天分别观察到 16% 和 70% 的患者出现临床改善，达到统计学意义。28 天死亡率分别为 63% 和 50%。研究人员对治疗分配不设盲。此外，允许患者在第 5 天后过渡到其他抗生素，从而无法准确比较两组之间的临床失败或死亡率。 尽管七项临床试验中只有一项证明联合疗法对 CRAB 感染具有统计学意义上的显著疗效，但专家小组仍倾向于使用联合疗法治疗 CRAB 感染，原因如下：(1) 绝大多数临床试验都采用了临床实践中一般不使用的联合疗法（例如粘菌素和利福平），这使得试验结果的适用性有限;（2） 除舒巴坦-度洛巴坦外，缺乏可靠的临床数据支持使用任何一种在体外具有抗 CRAB 活性的单一药物治疗 CRAB 感染；使用两种药物可能会增加至少一种活性药物被使用的可能性；（3） 由于常见的经验性抗生素方案通常对 CRAB 没有活性，因此几乎普遍存在有效治疗启动延迟的情况，因此预计 CRAB 感染的细菌负荷会很高。考虑到与 CRAB 感染相关的高死亡率，使用两种药物的益处可能大于风险。除大剂量氨苄西林-舒巴坦外，可考虑作为联合疗法组成部分的潜在药物包括：四环素衍生物（米诺环素经验最丰富）、多粘菌素 B 或头孢地尔（问题 5.3 至 5.6）、 多粘菌素 B 对慢性肾病患者的吸引力可能较小 [问题 5.5]，米诺环素对血流感染的吸引力可能较小 [问题 5.6]）。 Question 5.5: What is the role of the polymyxins for the treatment of infections caused by CRAB?问题 5.5：多粘菌素对治疗 CRAB 引起的感染有什么作用？建议的方法：多粘菌素 B 可考虑与至少一种其他药物联合用于治疗 CRAB 感染。 理由 多粘菌素，包括粘菌素和多粘菌素 B，对 CRAB 分离株具有可靠的体外活性，大多数已发表的文献都集中在粘菌素上。在考虑以多粘菌素为基础的治疗方案时，专家小组优先推荐多粘菌素 B，因为它的 PK 特性比粘菌素更好。粘菌素对 CRAB UTI 有利，因为它在尿路中转化为活性形式。相比之下，尿液中多粘菌素 B 的排泄量极少 （4%）。多粘菌素对鲍曼不动杆菌没有 CLSI 易感类别；当多粘菌素的 MIC 值大于 2 µg/mL 时，多粘菌素的作用可能会减弱。由于多粘菌素的某些化学特性（如在琼脂中的扩散性差、在微量滴定板上的附着性差），获得准确的多粘菌素 MIC 值具有挑战性。 专家小组建议不要采用多粘菌素单一疗法，原因如下：首先，传统给药策略在血清中达到的多粘菌素浓度变化很大，可能不足以发挥有效的杀菌作用。同样，静脉滴注多粘菌素在肺上皮内衬液中的活性也不理想，通常无法在肺部充分杀灭细菌 。其次，治疗全身性感染所需的剂量接近肾毒性的阈值，使得治疗窗口极为狭窄（即可能需要 ~2 µg/mL 才能使细菌生长减少 1-log10，但这也是与肾毒性相关的阈值）。最后，在评估粘菌素单药治疗作用的最大规模临床试验（每项试验超过 300 名患者）中，死亡率相对较高，两项试验的死亡率均为 46%。 Question 5.6: What is the role of tetracycline derivatives for the treatment of infections caused by CRAB?理由 几种四环素衍生物对 CRAB 具有体外活性，包括米诺环素、替加环素和依拉环素。CRAB 分离株对这些药物产生抗药性的频率尚不明确，但可通过各种 RND 型转运体的过度表达导致药物外流而产生抗药性。四环素衍生物的一个普遍问题是，它们在用药后会迅速进入组织分布，导致尿液和血清中的浓度有限。不建议将四环素衍生物作为治疗血流感染的单一疗法。 米诺环素自 20 世纪 60 年代问世以来，已经积累了大量的临床经验。米诺环素在市场上有口服和静脉注射两种剂型。重症患者单次服用 200 毫克米诺环素的数据被用于建立群体 PK 模型；根据预测，每 12 小时静脉注射 200 毫克米诺环素的剂量将导致 MICs >1 µg/mL 的生物体的 PK/PD 曲线不理想。必须认识到这一点，因为米诺环素对鲍曼不动杆菌的 CLSI 折点≤4 µg/mL。对于 MIC 值为 2-4 µg/mL 的 CRAB 分离株，建议谨慎使用米诺环素。国际监测数据表明，米诺环素对大约 60-80% 的 CRAB 分离株有效，但考虑到采用的敏感性折点≤4 µg/mL ，这很可能是高估了。米诺环素在治疗 CRAB 感染方面尚未进行过严格的试验，但已有描述其使用情况的系列病例。从这些观察性报告中得出米诺环素有效性的结论是具有挑战性的，因为这些报告具有重要的局限性（如样本量小、选择偏差、定植和感染之间的区别不足、感染部位不同）。尽管现有数据存在局限性，专家组仍认为米诺环素可作为联合疗法的一部分用于治疗 CRAB 感染（剂量为 200 毫克，每天两次，静脉注射或口服均可）（表 1）。 替加环素是一种四环素衍生物，只有静脉注射制剂。CLSI和FDA都没有提供替加环素对鲍曼不动杆菌分离株的折点；米诺环素的MIC值不能用来预测替加环素的MIC值，因为四环素衍生物的易感性存在差异。几项观察性研究和 15 项试验的荟萃分析表明，与其他治疗肺炎的方案相比，替加环素单药治疗的死亡率较高，这不仅限于 CRAB 肺炎。随后的研究表明，如果使用大剂量替加环素（单次剂量 200 毫克静脉注射，然后 100 毫克静脉注射，每 12 小时一次），替加环素与对比药物之间的死亡率差异就不再明显。与米诺环素相似，根据重症患者的 PK 数据，当 MICs >1 µg/mL 时，替加环素的疗效可能会受到限制。如果使用替加环素治疗 CRAB 感染，专家小组建议使用高剂量（表 2）。与米诺环素一样，在治疗 CRAB 感染时，建议将替加环素与至少一种药物联合使用。这两种药物都会导致 20-50% 的患者出现恶心症状，而且剂量越大，恶心症状越常见。 尽管依拉环素对 CRAB 的 MIC 值通常比替加环素的 MIC 值低 2 到 8 倍，但由于替加环素和依拉维辛的 PK 曲线不同，这两种药物之间 MIC 值分布差异的临床意义尚不明确。与替加环素一样，依拉环素也没有 CLSI 折点。在研究依拉环素疗效的临床试验中，纳入了少量的 CRAB 感染患者。有关其治疗 CRAB 感染疗效的上市后临床报告有限。在一项针对 93 例 CRAB 肺炎患者的观察性研究中，与其他治疗方案相比，依拉环素与更长的机械通气时间（11 天vs 7 天）和更高的 30 天死亡率（33% vs 15%）相关。接受依拉环素治疗的4名 CRAB 血流感染患者全部死亡。鉴于支持使用依拉环素的临床数据有限，专家组建议仅限于在其他药物无效、无法耐受或不可用的情况下使用依拉环素。 奥玛环素是一种四环素衍生物，有静脉注射和口服两种剂型，评估其活性的临床前数据表明，与其他四环素衍生物相比，奥玛环素对 CRAB 分离株的疗效有所降低。PK/PD 分析表明，奥玛环素对 CRAB 分离株的活性非常有限。临床数据仅限于一个小型、无对照的病例系列。专家组不建议使用奥玛环素来治疗 CRAB 感染。 Question 5.7: What is the role of cefiderocol therapy for the treatment of infections caused by CRAB?理由 头孢地尔 是一种与铁载体偶联的头孢菌素，临床前和临床数据都显示了它对 CRAB 分离株的作用。国际监测研究表明，根据 CLSI ≤4 µg/mL的折点，约 95% 的 CRAB 分离物对头孢地尔敏感（表 2）。然而，确定 CRAB 对头孢地尔的敏感性是一项挑战，部分原因是培养基中的铁浓度不同。此外，不同方法的 MIC 结果不一定具有可重复性，可能会观察到异质性耐药，肉汤微量稀释结果的解释也可能具有挑战性，因为尾随终点、模糊或矛盾效应可能会难以解释。此外，临床前数据表明，与其他革兰氏阴性菌相比，鲍曼不动杆菌所需的头孢地尔 PK/PD 目标更高，而且头孢地尔在鲍曼不动杆菌感染动物模型中的杀菌活性也不稳定。 一项包括 54 名 CRAB 感染患者的临床试验发现，在研究结束时，头孢地尔治疗组和替代治疗组（主要由基于多粘菌素的治疗方案组成）的死亡率分别为 49%（39 名患者中有 19 名）和 18%（17 名患者中有 3 名）。在肺炎和血流感染患者中观察到头孢地尔的治疗效果不佳。第二项试验包括了 47 名 CRAB 肺炎患者，结果发现头孢地尔治疗组和美罗培南治疗组的 14 天死亡率分别为 22%（23 名患者中的 5 名）和 17%（24 名患者中的 4 名），——表明头孢地尔和相对无活性的药物之间的结局相似。由于第一项试验中替代治疗组所使用的治疗方案存在异质性，而且在合并两项试验时，CRAB 患者的人数相对较少，因此将结果与背景情况相结合具有挑战性。 在一项观察性研究中，124 名 CRAB 感染患者接受头孢地尔治疗与接受以粘菌素为基础的治疗方案的 30 天死亡率分别为 34% 和 56% 673。不过，头孢地尔治疗组的 CRAB 感染复发率更高（17% 对 7%）。在头孢地尔组 8 名复发 CRAB 感染的患者中，50% 的分离株对头孢地尔产生了耐药性。更多的观察数据表明，头孢地尔可能是治疗 CRAB 感染的合理药物，但这些研究普遍受到样本量小、缺乏参照组或参照组非常不均匀以及同时感染 COVID-19 的比例高等因素的限制。 综合现有数据，专家小组建议，如果开具头孢地尔用于治疗 CRAB 感染，应谨慎使用，并将其作为联合疗法的一部分，以增加治疗方案中包含至少一种有效药物的可能性。专家组还建议，在用尽其他治疗方案后，再考虑使用头孢地尔治疗 CRAB 感染。
Question 5.8: What is the role of extended-infusion meropenem or imipenem-cilastatin for the treatment of infections caused by CRAB?理由 体外数据表明，由 (1)美罗培南、氨苄西林-舒巴坦和米诺环素或 (2)美罗培南、氨苄西林-舒巴坦和多粘菌素 B 组成的三联疗法可能会对 CRAB 产生微生物疗效。尽管至少有两项观察性研究表明，在 3 种药物组合（即氨苄西林-舒巴坦、碳青霉烯类、粘菌素）中加入碳青霉烯类对治疗效果有利，但这些研究并未比较 3 种药物组合与氨苄西林-舒巴坦和粘菌素 2 种药物组合的治疗效果。如问题 5.4 所述，两项随机试验评估了粘菌素单药治疗与粘菌素加美罗培南治疗的作用，结果均未显示粘菌素加美罗培南联合治疗 CRAB 感染有疗效。对其中一项试验进行的二次分析发现，即使体外协同作用存在，也没有观察到联合使用粘菌素和美罗培南可改善临床疗效。 亚胺培南-西司他丁对某些美罗培南耐药的分离菌可能仍有活性；然而，这两种药物对 CRAB 分离菌的 MIC 值几乎总是显著高于 8 µg/mL 。由于 MIC 值很高，美罗培南或亚胺培南-西司他丁作为联合疗法的一部分似乎不太可能带来任何增益，但舒巴坦-度洛巴坦是个明显的例外（问题 5.2）。 Question 5.9: What is the role of the rifamycins for the treatment of infections caused by CRAB?理由 利福霉素类抗生素包括利福平、利福布汀和利福喷汀等抑制细菌 RNA 聚合酶的药物。数据显示，利福布汀在体外和动物模型中对鲍曼不动杆菌都有很强的活性，明显高于利福平。 有人认为利福布汀和多粘菌素之间的协同作用是由于后者能够破坏细菌膜的通透性，这可能会促进利福霉素在细胞内的渗透，进而抑制细菌蛋白质的合成。 三项临床试验比较了 CRAB 感染者单独接受粘菌素与粘菌素联合利福平治疗的临床效果（问题 5.4）。这些试验均未显示加用利福平可提高生存率。诚然，所有这些试验都存在局限性，包括粘菌素的剂量不够理想和样本量较小。如果使用利福布汀代替利福平，是否会观察到临床获益尚不得而知。鉴于与利福霉素类药物相关的已知毒性和药物相互作用，以及临床试验中未观察到的益处，专家组不赞成将利福霉素类药物作为 CRAB 治疗的组成部分。 Question 5.10: What is the role of nebulized antibiotics for the treatment of respiratory infections caused by CRAB?理由 关于雾化吸入抗生素治疗革兰氏阴性肺炎的临床疗效，观察性研究的结果存在冲突。至少有三项随机试验对呼吸机相关革兰氏阴性肺炎患者的治疗效果进行了评估，并对雾化吸入抗生素与安慰剂进行了比较。所有三项试验都允许临床医生酌情使用全身性抗生素。简而言之，其中一项试验比较了 100 例成人肺炎患者（65% 由鲍曼不动杆菌引起）雾化吸入粘菌素与安慰剂的疗效；第二项试验比较了 142 例成人肺炎患者（20% 由鲍曼不动杆菌引起）雾化吸入阿米卡星/磷霉素与安慰剂的疗效；第三项试验比较了 508 例成人肺炎患者（29% 由鲍曼不动杆菌引起）雾化吸入阿米卡星与安慰剂的疗效。三项临床试验均未显示雾化抗生素与安慰剂相比在治疗呼吸机相关肺炎方面能改善临床疗效或提高生存率，包括在耐药病原体亚组分析中。 一项对包括 1733 名成人呼吸机相关肺炎患者在内的 13 项试验进行的荟萃分析表明，接受雾化抗生素治疗的患者在存活率、重症监护室住院时间缩短或呼吸机使用天数减少方面均未发现任何益处。 这些试验缺乏临床益处的原因尚不清楚。在一项 PK/PD 模型研究中，向危重病人雾化吸入粘菌素原药后，肺上皮内壁液中的药物活性水平很高。不过，雾化吸入的抗生素可能无法充分渗透和/或分布到整个肺部组织，从而无法发挥显著的杀菌作用，部分原因可能是使用了非专门为吸入设计的肠外制剂，以及喷射式雾化器等不理想的给药装置。对于雾化吸入抗生素作为静脉注射抗生素的辅助疗法的作用，专业协会表达了相互矛盾的观点 。专家小组建议不要使用雾化抗生素作为治疗 CRAB 肺炎的辅助疗法，原因是临床试验中观察到的疗效不佳，担心抗生素在受感染肺部的分布不均，以及担心呼吸道并发症，如接受雾化抗生素治疗的患者会出现支气管收缩。 所涉及药物使用剂量与方法：
碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染的诊断、治疗及防控指南（2024） PICO 8. 替加环素为基础的联合抗菌方案治疗CRAB 肺部感染的疗效及安全性是否优于多黏菌素为基础的联合？ 推荐意见：建议根据患者的情况，选择替加环素为基础或者多黏菌素为基础的联合抗菌治疗方案治疗CRAB 引起的肺部感染（弱推荐，极低质量证据）。 实施建议 ：①对于 CRAB 肺部感染，以替加环素为基础或以多黏菌素为基础的联合治疗方案各有优缺点，GDG 建议根据患者临床情况确定合适的治疗方案。②建议在用药前测定CRAB 对替加环素的MIC 值，有研究显示MIC≤2 mg/L 时替加环素治疗成功率较高。③使用多黏菌素对于肾功能不全患者需权衡利弊，使用替加环素对于肝功能不全患者应谨慎。 推荐理由 ：①两种联合治疗方案各有其优缺点。替加环素为基础联合治疗方案可能减少肾毒性等不良反应，但其疗效在数值上低于多黏菌素为基础的联合方案。②目前的临床证据均来自回顾性观察研究，证据体质量极低。③欧洲临床微生物与感染病学会和美国感染病学会指南建议采用包含多黏菌素、替加环素、依拉环素等两种具有体外活性的抗菌联合方案治疗CRAB 感染 。 PICO 9. 对于 CRAB 感染，含舒巴坦的酶抑制剂复方制剂为基础的联合治疗，是否优于其他联合治疗方案？ 推荐意见 ：建议使用舒巴坦或含舒巴坦的酶抑制剂复方制剂的联合治疗方案治疗CRAB 感染（弱推荐，低质量证据）。 实施建议 ：①临床根据药敏试验结果，以舒巴坦或含舒巴坦的复方制剂为基础，联合替加环素、多黏菌素、多西环素或米诺环素等。②含舒巴坦联合用药不适用于青霉素过敏者。③对于CRAB 严重感染，舒巴坦剂量可加大至6.0～9.0 g/d。 推荐理由 ：①含舒巴坦联合方案在临床治疗中显示获益。②目前纳入文献中多为氨苄西林- 舒巴坦，而中国更常用的是头孢哌酮-舒巴坦，对于后者证据体存在一定程度的间接性，但是我国体外药敏显示鲍曼不动杆菌对头孢哌酮-舒巴坦的耐药率低于氨苄西林-舒巴坦（2021 年耐药率分别为48.8% 对59.1%）。③基于上述考虑，虽然证据体质量低，但是GDG 认为上述干预效果可能会带来临床获益。
Section 6: Stenotrophomonas maltophilia 嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗方案 |
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