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【编者按】在《糖尿病肾脏病（DKD）治疗进展（一）》中介绍了RAS抑制剂（RASi）、SGLT2抑制剂（SGLT2i）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和内皮素受体A拮抗剂（ERA）等肾脏保护作用，以及在2型糖尿病（T2DM）患者中的联合治疗。本文主要介绍1型糖尿病（T1DM）和非糖尿病CKD患者的联合治疗，以及DKD患者的个体化治疗。 Part 1∣T1DM联合治疗 目前几乎没有证据表明在T1DM患者中使用肾脏保护药物的联合治疗。恩格列净（EASE试验）、达格列净（DEPICT试验）以及SGLT1和SGLT2双重抑制剂索格列净（sotagliflozin）（InTandem试验）在T1DM患者中的研究主要集中在葡萄糖管理上。然而，InTandem-1和-2以及EASE-2和-3研究的事后分析报告了eGFR和UACR的短期变化，与T2DM患者的变化相似。InTandem事后分析报告，与安慰剂相比，在基线UACR≥30mg/g的参与者中，索格列净200mg和400mg分别将UACR降低了24%和18%。EASE事后分析报告，与安慰剂（n=65）相比，基线UACR≥30mg/g的参与者接受26周的恩格列净10mg（n=71）和25mg（n=77）治疗后，UACR分别降低了16%和30%。使用DEPICT研究和Steno 1型风险引擎的数据进行的建模分析发现，在T1DM患者的标准护理中增加SGLT2i可以使整个队列5年内发生肾功能衰竭的相对风险降低5.3%，在UACR>30mg/g的亚组中降低7.6%。迄今为止，对T1DM参与者的GLP-1RA的研究已经开展了对HbA1c、胰岛素剂量和耐受性的影响研究，但没有开展对肾脏疾病参数影响的研究。图1. 总患者人群和亚人群中SGLT2i估计风险的相对变化（%差异）。DAPA-CKD试验将达格列净增加到标准护理中，包括RASi的最大耐受剂量，这是第一个包括非糖尿病CKD参与者的大型SGLT2i试验，约占4304名参与者研究人群的三分之一。在这些非糖尿病参与者中，达格列净治疗使主要复合结局（eGFR、肾功能衰竭、心血管或肾脏死亡减少50%）的相对风险降低了50%。EMPA-KIDNEY试验也包括非糖尿病肾病患者（占研究人群的54%），其中包括1669名肾小球疾病患者，并证实了DAPA-CKD的研究结果。随后的一项荟萃分析报告，在接受标准护理的非糖尿病CKD患者中，使用SGLT2i治疗与肾脏疾病进展的相对风险降低31%相关。接受SGLT2i治疗的参与者eGFR年下降为1.6ml/min/1.73m2，而安慰剂组平均下降为2.4ml/min/1.73m2。GLP-1RA也可能对非糖尿病CKD具有保护作用，但目前尚无针对这一人群的结论性研究。正在进行的肥胖患者SELECT研究将评估口服司美格鲁肽对肾脏结局的影响（作为次要终点）。针对肥胖相关肾脏疾病参与者的几项较小的研究正在计划或进行中，包括SMART试验，该试验正在研究高剂量司美格鲁肽（2.4 mg，每周一次）对UACR、碘海醇GFR和血压的影响。FIND-CKD试验将研究非奈利酮的肾脏保护作用是否也适用于非糖尿病CKD。 Part 3∣临床指南 当RASi是唯一的治疗选择时，为CKD和DKD的管理提供指导是相当简单的，但这些药物在阻止疾病进展方面并不是很有效。较新的指南纳入了越来越多的证据，证明多种药物对CKD患者的肾脏和心血管保护有益，并就其联合治疗提出了建议。美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会2022年的一份共识，建议对T2DM伴CKD患者使用SGLT2i，如果需要进一步控制血糖，最好与GLP-1RAs联合使用，因为这些激动剂在这一人群中对心血管疾病有益。2022年KDIGO—CKD糖尿病管理指南，建议所有T2DM伴CKD患者，RASi和SGLT2i作为一线治疗。他们建议，尽管使用了最大耐受剂量的RASi和GLP-1RA以获得额外的血糖控制和CVD益处，但对于那些有残余蛋白尿（≥30mg/g）的人来说，增加非甾体MRA对肾脏或心血管有益。
图2. 改善糖尿病伴CKD患者预后的整体方法。 ERA尚未被批准用于T2DM伴CKD患者，由于其不良反应，不建议在这一人群中使用。如果需要，建议使用额外的药物来控制血糖、血压和血脂，并进行抗血小板治疗。在大多数试验中，联合使用所有药物的潜在益处尚未得到测试。此外，研究往往没有提供关于药物最佳顺序的证据，无论是所有药物都应该联合使用，还是应该进行个体化选择。尽管大多数可用数据来自亚组分析，但大多数指导方针都提出了类似的建议，这令人放心并有助于实施。 Part 4∣DKD个体化治疗 临床指南的建议是基于大型RCT研究的强有力的团体数据。然而，临床实践中的决策是在个人层面上做出的。一组人的治疗获益并不一定意味着所有人都会平等受益。DKD是一种异质性疾病，疾病进展和治疗反应存在很大差异。对RASi（RENAAL研究）和SGLT2i（CANVAS项目）RCT的数据分析显示，肾功能衰竭的风险差异很大（10%~95%），表明基线风险存在较大的个体间差异。RASi和SGLT2i对肾脏的益处也存在很大差异（0%~20%）。至少有两个因素可能导致这些变化。首先，由于不良反应，很大一部分人不能耐受指南建议的治疗剂量，导致剂量不理想和疗效降低。其次，医生可能不会坚持为患者设定最佳的血压目标。例如，指南建议使用ACEI和ARB的最佳血压目标剂量，但在DAPA-CKD试验中，只有1230名参与者（占总队列的28.6%）接受了RASi的最大耐受剂量。FIGARO试验中报告了类似比例的RASi次优剂量。在SONAR试验中，10%的参与者在开放标签积极导入期因体液潴留、水肿和心力衰竭而停用阿曲生坦。这些数据表明，并非每位患者都能从当前指南推荐的治疗中获得相同的益处，这支持了根据个体患者的需求和特征量身定制的治疗方案的需求。个体化治疗方案还提供了通过选择最佳治疗来减少药物使用的机会，而不是将多种治疗分层，从而导致大量药物负担、潜在的药物相互作用、不良反应和不依从性。分子、遗传、生物信息学和成像技术的空前进步加深了对DKD病理生理学的理解，并为患者提供了比以往任何时候都更详细的机会。这些方法可以帮助发现新的分子标记物，预测个体对治疗的反应。然而，尽管做出了广泛的努力，但这些新技术尚未提供任何经过充分验证的生物标志物集（如尿液、血浆或基于成像的生物标志物）来预测对当前指南推荐治疗的反应。已经探索了预测生物标志物的替代方法。与其在治疗开始前预测个体对治疗的反应，不如在治疗几周后测量生物标志物，以预测患者最终是否会从治疗中获益。该方法应用于一项针对63名T1DM或T2DM伴CKD患者的多中心交叉研究，该研究评估了通过四种药物类别的轮换是否可以通过为每个人选择最佳药物来优化降蛋白尿治疗。正如预期的那样，该研究显示，参与者对四种药物类别的反应存在很大差异。针对个体的最佳药物将蛋白尿减少了40%，而次优药物的蛋白尿增加了2%。此外，75%的参与者使用其表现最佳的药物实现了美国糖尿病协会糖尿病指南建议的蛋白尿减少30%以上，但只有33%的参与者使用第一种药物达到了这一目标。由于DKD是一种进行性疾病，许多人可能需要多种药物治疗来延缓疾病进展或减轻不良反应。一个关键问题是，哪种联合治疗应该用于哪种患者？未来，个体的现成临床特征可用于制定最佳的联合治疗。理想情况下，这种方案的最终临床益处应该在RCT研究中进行测试。 Part 5∣DKD个体化治疗示例 新型肾脏保护药物的出现可能会开启DKD个体化管理的新时代，在这个时代，联合治疗是针对个体患者量身定制的。尽管患者可能会根据组织学或血清生物标志物进行分层，但一种更简单的方法是根据现成的临床特征开始治疗。在这里，提供了三个这种个体化的假设示例。请注意，这些例子是基于作用机制和单个药物试验的数据，而不是基于联合治疗试验的数据。 示例∣患者A 一名超重（BMI 35kg/m2）的DKD患者（eGFR 46ml/min/1.73/m2；UACR 52 mg/mmol）和未控制的糖尿病（HbA1c 9.6%）可能受益于SGLT2i和GLP-1RA联合治疗。GLP-1RA可降低BMI，两种治疗药物都可以改善高血糖。 示例∣患者B 一名BMI为24kg/m2心力衰竭患者（NYHA III级；NT-proBNP 850 pg/ml）、DKD（eGFR 53ml/min/1.73/m2；UACR 109 mg/mmol）和控制良好的糖尿病（HbA1c 7.1%）可能受益于SGLT2i和非奈利酮的联合治疗。这两种药物都能改善心力衰竭和肾脏的预后。 示例∣患者C 一名患有高钾血症（血钾5.8 mmol/l）、接近正常血糖（HbA1c 6.8%）和DKD（eGFR 44 ml/min/1.73/m2；UACR 35mg/mmol）可能从SGLT2i和ERA治疗中获益最多。这种治疗组合不会增加高钾血症，并可能提供叠加的肾脏保护作用。可以给予钾结合剂，以便在轻度高钾血症的情况下使用最大耐受剂量的RASi治疗。1.van Raalte DH, et al. Nat Rev Nephrol . 2024 Jul;20(7):433-446.
2.Stougaard EB, et al. J Diabetes Complications . 2022 Aug;36(8):108257. 3.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int . 2022 Nov;102(5S):S1-S127. END
肾科周大夫介绍：周刚，江苏省苏北人民医院肾内科，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。
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