 本文内容已经过同行评议，以优先出版方式在线发表，可作为有效引用数据。由于优先发表的内容尚未完成规范的编校流程，《中华外科杂志》不保证其数据与正式版内容的完全一致。 【引用本文】楼文晖. 对胰腺囊性肿瘤诊治中几个问题的思考[J]. 中华外科杂志, 2024, 62(10): 909-912. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20240415-00184.  胰腺囊性肿瘤的发病率逐渐增加，临床最佳诊治策略在既往几十年中发生了持续的改进，诊断和治疗中的一些问题需要审慎思考和决策，以获得最佳的疗效，并避免过度治疗。本文分析了胰腺囊性肿瘤鉴别诊断的新进展、治疗决策和手术范围、未手术患者的长期随访等问题。总体来看，目前胰腺囊性肿瘤的诊疗决策在证据逐渐丰富的情况下更全面和科学，强调了精准诊疗、平衡治疗的风险和获益。 常见的胰腺囊性肿瘤有浆液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）、胰腺导管内乳头状黏液肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、实性假乳头状瘤和囊性胰腺神经内分泌肿瘤。近年来，胰腺囊性肿瘤的发病率不断上升，胰腺囊性肿瘤诊治的共识或指南先后发布［1-3］，但由于高质量循证医学证据的缺乏和制定指南或共识的学术组织不同，现有的推荐意见难免会有差异。外科医师在临床中多接手转诊的有恶变或高危因素的患者，他们制定指南的出发点是“避免遗漏恶性肿瘤”；而胃肠病医师接诊的多是偶然发现的无症状的最大径<1 cm的胰腺囊性肿瘤，恶变风险极低，他们制定指南的出发点是“避免不必要的手术风险”，往往推荐观察随访。笔者基于国内外指南的推荐意见，综合文献和自身临床经验，讨论胰腺囊性肿瘤诊治中的一些主要问题，包括肿瘤的鉴别诊断、治疗决策、手术范围和随访。 一、鉴别诊断 除浆液性囊腺瘤的恶变风险极低外，其他4种常见胰腺囊性肿瘤均有一定的恶变率。因此胰腺囊性肿瘤的鉴别诊断很重要，是否具有恶变潜能对后续的治疗和随访策略有很大影响。目前诊断主要依靠增强MRI和增强CT检查，但对偶然发现的最大径<1 cm的囊性肿瘤，诊断准确率仍然不高；即使采用超声内镜下囊液穿刺活检，往往因穿刺量较少，难以获得有价值的信息。目前出现的几种新的诊断手段，有望提高胰腺囊性肿瘤的诊断水平。 （一）细胞学检查和活检 通过超声内镜可以观察囊壁的状态、附壁结节和囊肿与胰管相通的情况，但单用超声内镜检查诊断的准确率并未超过MRI和CT检查。超声内镜的优势在于经细针穿刺可获得囊液和细胞做进一步检测，但由于获取的细胞数量有限，传统囊液细胞学检查诊断MCN和IPMN的灵敏度仅为54%~63%，特异度为88%~93%。为了提高细胞学检查的临床应用效果，后续研究提出了重度不典型增生的5个细胞学标准［4］：（1）与12 μm肠细胞相比，细胞体积小；（2）核质比升高；（3）细胞膜形态不规则；（4）染色体异常；（5）大片坏死。联合应用标准（2）（4）（5），诊断重度不典型增生和恶性病变的灵敏度和特异度分别达到了89%和98%［5］。超声内镜穿刺针已可以用作穿刺活检，活检钳可获取囊壁组织和附壁结节，与囊液细胞学检查相比，活检可获取大量组织，诊断的准确率明显提高。有Meta分析结果显示，超声内镜引导的穿刺活检后轻度出血和胰腺炎的发生率分别为4%和2%［6］。 （二）囊液生物学标志物 对囊液生物学标志物的研究已逾20年。通过检测囊液淀粉酶浓度可鉴别炎症性囊肿和非炎症性囊肿。检测囊液的葡萄糖浓度可用于鉴别黏液性肿瘤（MCN和IPMN）和非黏液性肿瘤，诊断准确率达94%，这项检查简便易行，价格低廉，在临床上的应用日益广泛。通过检测囊液中的癌胚抗原水平，可有效识别出癌变前期的黏液性肿瘤，Brugge等［7］前瞻性收集了341例胰腺囊性病变患者资料，结果显示，当以192 μg/L为截点值时，癌胚抗原鉴别诊断黏液性和非黏液性囊性病变的曲线下面积最大，为0.79。近年来有研究者发现，黏液性肿瘤的高级别瘤变与促炎微环境有关，囊液中IL-1b浓度与高级别瘤变的相关性正在研究中。 （三）二代测序（next generation sequencing，NGS） 囊液生物学标志物中最有前途的研究方向是通过NGS检测DNA突变，通过NGS不仅可以识别囊肿的类型，还能对高级别瘤变进行相对精准的风险评估。采用22个基因组合的芯片，结合KRAS 和GNAS的突变检测，对囊性肿瘤诊断的灵敏度和特异度分别达到90%和100%；更重要的是，在排除低水平变异后，结合丝裂原活化蛋白激酶、KRAS、GNAS、TP53、SMAD4、CTNNB1、mTOR变异的检测，诊断囊肿高级别瘤变和癌变的灵敏度和特异度达到了88%和98%［8］。NGS技术的进步，推动胰腺囊性肿瘤的鉴别诊断进入了一个新时代，检测DNA突变的动态变化，更有助于检测早期癌变。结合新的标志物如mAb Das-1和DNA甲基化，有助于进一步提高诊断的准确率［9］。 二、治疗决策和手术范围 胰腺囊性肿瘤的治疗决策取决于精准诊断和对各类型囊性肿瘤生物学行为的了解程度。胰腺囊性肿瘤的整体恶变率很低，基于监测、流行病学和最终结果数据库的数据，该比例约为33/100 000，并随年龄的增长而增加［10］。尽管大部分囊性肿瘤患者的病情可长期保持稳定，但主胰管型和混合型IPMN的恶变率仍有36%~92%［11］。因此，需重视对适龄患者进行长期随访，以早期发现恶变。 对于体能状况可接受手术的患者，内镜下囊肿消融术不作为首选治疗方式，除非患者拒绝接受外科手术治疗。目前尚缺乏内镜下囊肿消融术与手术治疗效果的对比研究。有研究者通过系统综述和Meta分析统计了采用化疗药物或射频消融治疗胰腺囊性病变的效果，囊肿的完全消除率仅44%，而并发症发生率达14%［12］。 （一）黏液性肿瘤 MCN和IPMN均为分泌黏液的肿瘤，属于癌前病变，当有恶变危险因素或疑似恶变时，建议手术切除。 目前MCN的手术指征是囊肿最大径>3 cm或囊肿内有实性成分，且CA19-9升高［13］。有多项研究结果显示，肿瘤最大径<3 cm或没有实性成分的患者中，未发现恶变病例。Goh等［14］的分析中，恶性MCN的平均最大径>10 cm。MCN是局限性肿瘤，不与胰管相通，肿瘤切除后，残留胰腺的恶变风险并不增加。因此，对未恶变的MCN，切除即达到根治，患者可获得长期生存；而恶变MCN获得切除的患者，5年生存率为30%~40%。 IPMN的治疗决策比较复杂，由于病变沿胰管生长，在现有条件下，临床医师术前无法确定不典型增生的级别、恶变的时间和部位，诊断主要依赖肿瘤的影像学特征、血清生物学标志物和临床症状。治疗决策还要结合手术风险、残留胰腺未来发生恶变的可能、患者的年龄和手术获益等诸多因素才能做出。 胰管明显扩张直径超过10 mm的主胰管型IPMN，因恶变风险为60%~70%，建议手术切除［15］。对这类患者的争议不在于是否需要手术，而是手术的范围。很多学者认为，发生IPMN其实是整个胰管系统的缺陷。有研究者发现，因良性IPMN接受了部分胰腺切除的患者，术后数年残留胰腺发生恶变的比例为8%~36%［16］。但考虑到全胰切除术后的胰腺内外分泌缺乏带来的诸多合并症，并不建议对所有主胰管型IPMN患者均做全胰切除。当主胰管全程扩张，但并无局灶恶变的证据时，可考虑全胰切除；当存在明显恶变病灶时，建议按照病灶的部位做规则胰腺切除和区域淋巴结清扫，因为此时疾病的远期疗效取决于恶性肿瘤的远处转移而不是残留胰腺的新发肿瘤。混合型IPMN的处理原则与主胰管型一致。 分支胰管型IPMN的病灶多局限在胰腺的某一区域，极少累及整个胰腺，发生高级别的瘤变和恶变的机会少，考虑到胰腺手术的风险和围手术期病死率，大部分无症状偶然发现的分支胰管型IPMN可以随访。手术切除主要应用于有中高危恶变特征的患者，如囊肿明显增大、有实性成分、肿瘤指标升高等。部分分支胰管型IPMN患者会出现梗阻性黄疸或反复发作的胰腺炎，也需要手术切除，有研究结果显示，有黄疸的分支胰管型IPMN几乎均伴有高级别瘤变或癌变［17］。 分支胰管型IPMN的治疗原则是切除所有具备中高危恶变特征的病灶，对于多灶性病变，有时需要做全胰腺切除。另一方面，对于分支胰管型IPMN这类恶变风险低的肿瘤，应考虑尽量保留正常的胰腺实质，避免全胰切除带来的内外分泌功能不全。基于这样的思路，有些病灶可以考虑剜除术，剜除术的手术时间可能较短，但胰瘘的发生率可能较高。 （二）实性假乳头状瘤和囊性神经内分泌肿瘤 这两类肿瘤具有恶性转移潜能，均建议手术切除。通过影像学检查和超声内镜检查，术前鉴别诊断这两类肿瘤并不困难。由于肿瘤的生物学行为相对惰性且对放化疗不敏感，即使在初诊时有转移，在患者体能状态允许的情况下，如果无肝外转移，仍建议切除原发灶，可能的情况下可联合切除肝脏转移灶。 （三）浆液性囊腺瘤 浆液性囊腺瘤是良性肿瘤，常见于60岁以上的女性，整体恶变率低于1%［18, 19］。肿瘤生长过程中会压迫邻近器官，有时为了控制症状仍需要切除，尤其是年轻患者；如肿瘤最大径>10 cm，建议手术切除，因为患者生存期长，肿瘤生长过程中可能会产生压迫症状或与血管致密粘连包裹，导致肿瘤不可切除。大部分浆液性囊腺瘤生长缓慢且无症状，所以如能获得明确诊断，不需要定期随访。 三、胰腺囊性肿瘤的随访 除了建议接受手术切除的患者，其他胰腺囊性肿瘤患者均建议接受定期随访。由于目前对胰腺囊性肿瘤的生物学行为了解不足，且缺乏大样本长期前瞻性研究比较手术切除和长期随访患者的预后，因此，不同指南和共识对随访方法、间隔时间和随访时长的建议有诸多差异。 （一）停止随访 2015年，美国胃肠病协会指南推荐，经过5年随访，如胰腺囊性肿瘤无明显变化，可停止随访。该推荐意见引起很大争议。无独有偶，2022年加拿大放射医师协会推荐对最大径<5 mm的胰腺囊肿不予随访，大部分胰腺囊性肿瘤随访5年病情稳定的情况下可停止随访［20］。有一条推荐意见是诸多指南认可的，即随访持续至患者的体能状态不适合接受手术切除为止。美国胃肠病协会同时推荐，对年龄75~85岁的患者，是否随访应根据患者的情况个体化决策。是否推荐停止随访，与指南制定者的出发点有很大的关系，考虑到终身随访的社会经济负担和发现肿瘤的概率，在医疗资源有限和患者群体较大的背景下，经过一定时间的随访后对稳定的囊性肿瘤人群停止随访是合理的，这是复杂的卫生经济学问题。 从伦理角度分析，存在下述情况的患者可以考虑停止随访：即使出现恶变或高级别瘤变，但患者的体能状态已不适合接受手术；经过细针穿刺活检或超声内镜穿刺活检确诊浆液性囊腺瘤或恶变风险极低的肿瘤，患者因为个人或其他原因，坚持放弃后续可能的手术切除治疗。 （二）随访方法 大部分指南推荐将MRI作为首选随访手段，MRI对含液体的病灶可提供高质量的影像，显示清晰的管道结构，在T2WI影像上显示液体与组织的界限，在T1WI影像上显示肿瘤的实性成分。对需要长期随访的患者，非侵袭性和无辐射也是MRI检查的主要优点。 大部分指南推荐在MRI图像上出现值得关注的影像学特征时，进行超声内镜检查。这些影像学特征包括囊壁增厚或强化、非强化的附壁结节或实性成分、主胰管扩张超过5 mm、局部淋巴结肿大、主胰管直径突然变化合并远端胰腺萎缩、CA19-9升高和囊肿直径大于3 cm。由于超声内镜检查是侵入性检查并需要注射镇静类药物，对有恶变风险的患者是否需定期接受超声内镜检查，不同指南的推荐意见不一致。但正如前文所述，随着囊液NGS技术的发展，对不同囊性肿瘤的恶变风险预测准确率越来越高，通过定期的连续测定，可对患者的恶变风险进行精准分层，对于低风险患者，有望做到避免定期的MRI检查，降低长期随访带来的社会经济负担。 参考文献 （在框内滑动手指即可浏览） [1]European Study Group on Cystic Tumours of the Pancreas.European evidence-based guidelines on pancreatic cystic neoplasms[J].Gut,2018, 67:789-804.DOI:10.1136/gutjnl-2018-316027. 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