基于“肾脑相济”理论探讨安神补脑液防治阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种神经系统退行性疾病，临床上主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能减退、人格改变及神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能，并给家庭和社会带来沉重负担。《2022年中国阿尔茨海默症报告》中指出，我国AD患者有983万[1]。伴随着我国快速步入老龄化社会，患病人数逐年攀升，预计到2050年将达4 000万人[2-3]。目前，临床上常用的AD治疗药物主要是胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀、谷氨酸受体拮抗剂美金刚等[4]。AD发病机制复杂，化学药作用于单一环节，疗效不尽理想且伴有胃肠道反应明显等缺点。中医药对该类疾病的防治具有一定的优势，中药可通过多成分、多靶点和多通路协同作用发挥疗效，临床应用越来越多。

安神补脑液（ABL）由延边敖东制药厂首研并推向市场，畅销40余年，是由鹿茸、制何首乌、淫羊藿等制成的复方中药液体制剂，具有生津补髓、益气养血、强脑安神功效。方中用鹿茸、淫羊藿补肾阳、益精血，共为君药。制何首乌补肝肾、益精血，且温而不燥，为臣药。君臣相合，既温肾壮阳、补益精血，又有安神之功。佐以干姜、大枣，温补脾阳、养血安神。使以甘草，既补脾益气、又缓和药性，调和诸药。维生素B1营养神经。全方配伍，共奏生精补髓、益气养血、安心神之功效。

中医认为肾精亏虚是本病的基本病机，临床治疗以生精补髓为基本原则。ABL的功能是生精补髓、益气养血、强脑安神，提示ABL可能具有潜在防治AD的作用。本文通过查阅近年来国内外相关文献，归纳整理ABL的中医理论基础及现代医学研究，并基于“肾脑相济”防治策略，探讨ABL防治AD可行性，为ABL的进一步深入研究与临床推广应用提供参考。

1 AD的研究现状

1.1 AD的现代医学认识

AD的病理生理机制复杂，其发病机制仍未阐明，但现代医学认为AD的病理特征主要是三大假说：

（1）β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）级联假说，认为脑内Aβ的沉积是引发AD主要原因，淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）剪切形成淀粉样蛋白，Aβ聚集后形成寡聚体，溶解性变差可沉积成斑块，斑块会导致神经原纤维缠结、神经元丢失等[5]；

（2）tau假说，认为tau蛋白过度磷酸化，并聚集形成神经纤维缠结，导致神经细胞内的微管瓦解，进而导致轴突运输中断或紊乱，最终导致神经元死亡[6]；

（3）胆碱能学说，在AD病理过程中，基底前脑胆碱能神经元严重丢失，会使合成乙酰胆碱的乙酰胆碱转移酶活性降低，突触前胆碱能递质严重耗竭，从而导致认知功能下降[7]。此外，越来越多的研究证明神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍等与AD的发病密切相关[8]。

目前用于治疗AD的化学药主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂（包括多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲等）、谷氨酸受体拮抗剂（美金刚等）、脑代谢赋活剂（奥拉西坦片等）、重塑肠道菌群平衡药物（甘露特钠胶囊）[4,9]。然而数据显示这些药物的临床精准应用需进一步加强研究，且存在一定的不良反应[10-11]。

1.2 AD中医学认识

AD属于中医学“痴呆”“呆病”等范畴。历代医家对其进行了深入研究，认为其病因病机主要有以下几方面论述。

（1）肾精亏虚，在《医林改错》中写到：“小儿无记性者，髓海未满；高年无记性者，髓海渐空”[12]。表明记忆与脑髓的充盛有关，若先天禀赋不足或随着年龄的增长，肾精亏虚，髓海不充，则脑失濡养，神无所归，记忆力下降。治则为生精补髓，补肾益智。

（2）气血亏虚，《灵枢·营卫生会》：“血者，神气也”[13]，指出气血是神志活动的物质基础，气血充盈，才能神志清晰，若气血亏虚，脑失所养而出现健忘，痴呆，其治宜为益气养血、安神益智。

（3）痰浊瘀血，《血症论》：“痰沉于心包，沃塞心窍，以致精神恍惚，凡事多不记忆者，又凡心有瘀血，亦令健忘”[14]。可知痰浊瘀血，阻络蒙窍而致健忘；临床上以活血祛瘀，涤痰开窍为治法。

（4）七情内伤，《素问·举痛论》：“惊则心无所倚，神无所归，虑无所定，故气乱矣”[15]。说明情志过极伤及五脏，皆可导致痴呆。

2 “肾脑相济”理论在AD中的应用

2.1 基于“肾脑相济”理论的AD辨证论治

2.1.1 肾虚髓亏是AD的核心病机

《中西医汇通医经精义》中记载，“事物之所以不忘，赖此记性，记在何处，则在肾精。益肾生精化为髓而藏之于脑中”[16]。《医学心悟·健忘》记载“肾主智，肾虚则智不足，故善忘其前言”[17]，指出肾精不足会出现痴呆、善忘等症状。张玉莲等[18]通过收集660例AD患者的病因病机、脉症资料、证型等信息，发现证型以肾虚为主（占86.36%），其次为气滞血瘀证（5.15%）、痰浊阻窍证（3.94%）。欧娟[19]通过对近25年关于治疗AD方剂文献的收集，共565首方剂，归纳出常见证型为髓海不足型（220）、脾肾亏虚型（61）、气血亏虚型（33）、痰浊蒙窍型（76）、瘀血内阻型（99）、痰瘀互结型（45）和心肝火旺型（31）。上述提示肾虚为AD的基础，痰、瘀为其发展和加重的关键因素。

2.1.2 肾脑相济的中医理论基础

《素问·骨空论》云：“督脉者，起于少腹以下骨中央，贯脊属肾，与太阳起于目内眥，上额交巅，上入络脑，还出别下项，循肩髆，内侠脊抵腰中，入循膂络肾”[20]。表明肾与脑是通过经脉络相互联络，发挥生理作用，确保人体正常生命活动。《灵枢·经脉》篇言“人始生，先成精，精成而脑髓生”[13]。说明脑髓由肾精所化生。《灵枢·海论》中云：“脑为髓之海，其输上在于其盖，下在风府”[13]。又《素问·逆调论》中有云：“肾不生髓，则髓不能满”[15]。说明脑主宰精神情志活动的物质基础是脑髓，肾不生髓，髓不满则脑髓不充，脑失濡养。可见大脑与肾脏关系密切，两者功能联系表现为“肾脑相济”。

2.1.3 “肾脑相济”与AD

《医经精义》中载：“盖髓者，肾精所生，精足则髓作，精以生神，精足神强，自多技巧。髓不足者力不强，精不足者智不多”[16]。肾精亏虚，髓海不足，则记忆力减弱。髓海有病，其本在肾，肾病及脑、脑病及肾，彼此相互影响，“肾脑相济”为引发该病的根本[21]。基于“肾脑相济”理论，运用补肾益髓法对AD进行治疗取得良好临床疗效。郝文杰等[22]运用计算机检索数据库，搜集关于中医补肾益髓法治疗AD的随机对照临床试验，最终纳入研究20个，共1 733例患者，其中补肾益髓法的中药治疗组879例，对照组854例。结果显示，中药治疗组有效率显著高于对照组。且Meta分析发现，补肾益髓法的中药组与常规治疗组相比，在改善患者认知功能和临床有效率方面表现出显著优势，同时还能提高患者的生活质量。

2.2 基于“肾脑相济”理论治疗AD的作用机制

2.2.1 下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴与“肾脑相济”

已有研究表明，中医肾脑相济理论的实质可能与HPA轴有关[23-24]。HPA轴是体内主要的应激反应通路，调节糖皮质激素皮质醇的产生，HPA轴失调，糖皮质激素水平升高，小胶质细胞异常，诱发大脑慢性炎症及大脑神经毒性发生，可能导致AD的发生[25]。

2.2.2 Aβ级联学说与“肾脑相济”

王旭等[26]以中医“肾脑相济”理论为指导，采用补肾益脑电针疗法对AD小鼠模型进行治疗，结果显示“肾脑相济”电针疗法对AD小鼠模型大脑颞叶皮层中脑啡肽酶表达有较好的调控作用，能抑制脑内Aβ的生成，从而防治AD。任可乐等[27]基于“肾脑相关”理论，龟龄集对氢化可的松和Aβ诱导的AD模型大鼠，可明显改善其认知功能障碍，提高蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/磷酸化Akt的表达，保护脑组织海马结构。

2.2.3 神经递质与“肾脑相济”

胡春燕等[28]经临床研究发现，基于“肾脑相济”理论针刺法可有效提高卒中后认知障碍老年患者血清中乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质水平，从而改善患者认知功能，促进患者恢复，提高患者生活质量。李林等[29]通过文献查阅发现补肾中药有增强细胞能量代谢、神经营养因子表达和胆碱能神经元数量与功能、抑制神经毒素生成，并提出中医所指的“脑髓”实际是与现在生物学基础对应的脑内神经元和神经营养因子。

3 ABL与AD

3.1 ABL具有提高记忆力的作用

已有临床研究表明ABL具有提高记忆力作用，可减轻痴呆症状。孙丽等[30]将80例脑疲劳伴记忆力下降的患者分为2组，对照组给予活力苏口服液治疗，观察组给予ABL治疗，连续治疗后发现，2组脑疲劳评分较治疗前下降，记忆力评分较治疗前上升，且观察组总有效率（92.5%）显著高于对照组（72.5%），同时未见不良反应。许国春等[31]研究发现安神补脑颗粒结合高压氧治疗可改善老年血管性痴呆患者的认知功能，提高患者记忆力、计算力和定向力，减轻痴呆症状。温富春等[32-33]发现ABL可显著提高未成年小鼠的学习记忆能力，且可增加小鼠脑内5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的含量，同时对正常小鼠的记忆能力有增强作用，对乙醇致小鼠记忆再现障碍有改善作用，其作用机制可能与增强单胺类神经递质含量和促进脑内蛋白质合成有关。

3.2 ABL防治AD体现“肾脑相济”

如前所述，AD其病位在脑，核心病机为肾虚髓亏，病性以虚及虚实夹杂为主，涉及五脏功能异常、气血阴阳失调[34]。不管病情如何变化，肾虚髓亏始终贯穿AD的整个病程，因此中医治疗AD应注重补肾生精益髓，且将“补肾”贯穿整个病程。

肾虚髓亏是AD的核心病机，也是AD初起发病的显著特点。如清代汪昂《医方集解》[35]所云：“肾精不足，则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也。”AD中晚期，患者的认知下降、精神及行为异常等临床表现逐渐明显，亦可见痰凝、血瘀、火扰，甚至晚期的毒盛虚极等病理特征，其辨治与肾虚有关[36-37]。肾主水，肾中精气的蒸腾气化，主宰着整个水液代谢，而肾精亏虚，蒸腾气化无权，则水湿内停，聚而生痰，蒙蔽清窍，形成痴呆。肾气虚弱，则鼓动无力，血行不畅，而导致瘀血阻滞，气血运行受阻，脑髓失养，神机失用，而发为痴呆。如《医林改错》[12]中“凡有瘀血，也令人善忘。”故临床上应以补肾生精益髓为基础，并贯穿全程，根据个体差异，注重辨证论治，给予化痰、祛瘀、泻火、解毒固脱施治。

ABL功效生精补髓、益气养血、强脑安神，其“生精补髓”意指“生肾精、补髓海”，提示ABL可能具有潜在良好的防治AD的作用。ABL针对AD的核心病机，体现了“肾脑相济”的防治策略。

3.3 ABL组方药材具有良好防治AD的作用

ABL是由鹿茸、制何首乌、干姜、甘草、大枣、淫羊藿和维生素B1组成的复方中药制剂，具有生精补髓、益气养血、强脑安神功效，用于肾精不足，气血两亏所致的头晕、乏力、健忘、失眠、神经衰弱等症[38]。ABL各单味药材均具有补肾补阳作用，各组方药材均对AD有明显作用。

3.3.1 鹿茸

鹿茸味甘性温，归肾、肝经，为补肾阳、益精血之要药，凡肾阳不足，精血亏虚等诸证均可使用。鹿茸具有促进神经再生、保护神经细胞、改善学习记忆障碍、抗疲劳[39-42]等功效。鹿茸中的鹿茸多肽通过降低糖皮质激素受体、盐皮质激素受体和促肾上腺皮质激素释放激素水平，调节HPA轴释放的激素，从而抑制神经元凋亡[43]。鹿茸提取物可通过降低转基因秀丽隐杆线虫模型中Aβ的毒性，增强其抗氧化应激能力，从而缓解AD症状[44]。仝小林院士基于“肾脑相济”，运用鹿茸片、败龟板、牛脊髓治疗AD，每获良效[45]。

3.3.2 制何首乌

制何首乌味苦甘涩，性温，归肝、心、肾经，补肝肾、益精血，乌须发，且微温不燥、补而不腻，为滋补肝肾之品。制何首乌具有抗炎[46]、抗AD[47-48]、延缓衰老[49]、提高免疫力[50]、神经保护[51]等作用。Gao等[52]发现制何首乌中2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯葡萄糖苷可通过环磷酸鸟苷-腺苷合成酶/干扰素刺激因子信号通路抑制神经炎症，从而达到防治AD的作用。2,3,5,4′-四羟基-二苯乙烯葡萄糖苷可明显提高脑组织超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低丙二醛含量，从而改善快速老化模型小鼠的学习记忆能力[53]。陈烈等[54]使用何首乌提取物治疗AD患者12周后，对患者进行认知行为表现和生活能力量表评价，结果显示何首乌提取物的治疗有效率（93.3%）优于化学药治疗组（脑复康，68.9%）。

3.3.3 淫羊藿

淫羊藿味辛甘，性温，归肝、肾经，补肾壮阳、强筋健骨，为补阳之要药。《日华子本草》认为其可用于治疗“一切冷风劳气”“筋骨挛急，四肢不任，老人昏耄，中年健忘”[55]。淫羊藿具有抗炎[56-57]、抗衰老[58]、抗AD[59]、神经保护[60]等功效。Yan等[61]研究表明，淫羊藿通过增加APP/PS1双转基因小鼠的解整合素和金属蛋白酶结构域包含蛋白10表达，减少APP和β分泌酶1表达，抑制海马和皮质中Aβ的产生，从而缓解APP/PS1双转基因小鼠的空间学习和记忆障碍。淫羊藿中的淫羊藿苷可改善精神分裂症大鼠的认知功能，其机制可能与调节神经调节蛋白1前体/人表皮生长因子受体4信号通路蛋白、减轻氧化应激和炎症反应损伤有关[62]。

3.3.4 干姜

干姜性热味辛，归脾、胃、肾、心、肺经，具有回阳之功，在ABL中可加强鹿茸的温阳之效。有研究表明，干姜中的主要成分具有防治老年痴呆的作用。商华等[63]研究发现姜黄素可以显著减少神经损伤，也可以有效降低白细胞介素-1β及肿瘤坏死因子-α的表达，进而改善APP/V717转基因小鼠认知功能障碍及学习记忆力。体外研究发现，6-姜酚能抑制Aβ诱导的细胞凋亡，可能与其抗氧化及抗炎性反应有关，提示6-姜酚对AD可能具有潜在的治疗作用[64]。

3.3.5 甘草

甘草性甘、平，归心、肺、脾、胃经，可健脾益气、调和诸药，甘草及其成分对治疗神经退行性疾病也有显著疗效。甘草素可有效抑制AD模型细胞的炎症反应，其机制可能与其上调雌激素受体β蛋白的表达有关[65]。异甘草素可能通过增加脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及细胞膜上BDNF/NT-3生长因子受体的表达，激活下游信号通路，改善老龄大鼠术后认知功能[66]。Wang等[67]研究发现甘草酸可以缓解异氟烷所致发育期大鼠记忆力功能损伤。

3.3.6 大枣与维生素B1

大枣性甘、温，归脾、胃、心经，可补中益气、养血安神，具有抗氧化[68]、抗衰老[69-70]、提高免疫力[71]的作用。Chi等[72]发现大枣可显著改善慢性疲劳模型大鼠的行为，降低血清丙二醛水平，提高T淋巴细胞增殖、自然杀伤细胞活性，提示大枣能改善慢性疲劳模型大鼠的免疫系统和抗氧化活性。同时有研究表明大枣可延长果蝇的寿命，增强其抵抗压力的能力[73]。

维生素B1具有营养神经的作用[74]。研究者在古巴选取424名年龄≥65岁的人进行了一项横断面研究发现，AD患者体内维生素B1的含量明显低于健康人（P＜0.05）[75]，说明维生素B1缺乏与AD存在相关性。苯磷硫胺是维生素B1的衍生物。临床研究发现，AD患者在为期12个月的治疗中，苯磷硫胺组AD评估量表-认知分量表的增加比安慰剂组低43%；苯磷硫胺组的临床痴呆评分比安慰剂组降低了77%[76]。这些数据显示补充维生素B1有助于改善AD患者的认知功能。

4 基于网络药理学的ABL抗AD探索

4.1 ABL中药物的活性成分

根据药动学参数生物利用度≥30%，类药性≥0.18为筛选标准，通过中药系统药理学数据库与分析平台和本草组鉴，共得到190个有效成分，其中大枣16个、甘草73个、干姜6个、鹿茸23个、淫羊藿16个、制何首乌56个。经SwissTargetPrediction网站对以上活性成分进行靶点预测，选择可能性（probability）＞10%的作用靶点，删除重复值，共获得890个靶基因。通过UniProt数据库将预测获得的靶基因转换为靶蛋白。

4.2 AD靶点检索与ABL药物共同靶点的获取

以“Alzheimer’s disease”为关键词，在Genecards数据库（relevance score＞10）获取1 975个靶基因，Disgent数据库获得220个靶基因；合并删除重复值，共获得2 051个靶基因。通过UniProt数据库将检索获得的靶基因转换为靶蛋白。使用Venny 2.1平台将489个药物靶蛋白和2 051个疾病靶蛋白取交集靶点，绘制韦恩图（图1），成分与疾病共有361个交集靶点。

4.3 药物-成分-靶点网络图构建

应用Cytoscape 3.9.1软件构建“中药-活性成分-靶点”网络。所构建的网络中包含1 047个节点，7 498条相互作用关系。其中度值排名前20的ABL活性成分见表1，可能为改善AD的主要活性成分。

4.4 PPI网络构建及分析

将361个交集靶点导入STRING数据库，所需的最低互动要求分数设置为“highest confidence（0.700）”，获取蛋白质互作网络（PPI）（图2），利用CytoScape 3.9.1 软件进行拓扑分析，得到degree值排名并列前10的靶蛋白，分别为甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、转录因子Jun（JUN）、肿瘤坏死因子（TNF）、B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）、热休克蛋白90α（HSP90AA1）、Akt1、原癌基因酪氨酸蛋白激酶（SRC）、信号转导和转录激活因子3（STAT3）、内皮生长因子（EGFR）、细胞肿瘤抗原p53（TP53）。

4.5 基因本体（GO）功能富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析

利用的David数据库对361个交集靶点进行GO和KEGG富集分析，选取前20条GO和KEGG富集分析，再使用线上工具“微生信”进行可视化分析。GO富集分析结果显示生物过程主要涉及蛋白质磷酸化（protein phosphorylation）、RNA聚合酶II启动子的转录正调控（positive regulation of transcription from RNA polymerase II promoter）、积极调节细胞增殖（positive regulation of cell proliferation）、凋亡过程负向调控（negative regulation of apoptotic process）等；

细胞组分主要涉及质膜（plasma membrane）、膜筏（membrane raft）、树突（dendrite）、细胞质（cytoplasm）等；分子功能主要涉及ATP结合（ATP binding）、相同蛋白结合（identical protein binding）、蛋白丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性（protein kinase activity）、酶结合（enzyme binding）、蛋白激酶活性（protein tyrosine kinase activity）等，见图3。

KEGG富集分析结果显示，ABL抗AD的作用机制可能与磷脂酰肌醇3-激酶（
phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt信号通路、Ras信号通路、环磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信号通路等有关，见图4。表明ABL通过多靶点多通路的协同作用，发挥治疗AD的作用。

4.6 生物功能分析

结合KEGG富集分析结果，查阅文献，筛选出与AD密切相关的信号通路。结果显示ABL防治AD主要涉及PI3K/Akt信号通路、阿尔茨海默症、神经退行性变的途径-多重疾病、Ras信号通路、cAMP信号通路。

PI3K/Akt信号通路在AD的发病机制中扮演着重要的角色。PI3K是一种酶，可将磷脂酰肌醇转化为磷脂酰肌醇三磷酸。Akt是PI3K信号通路下游的重要分子，被激活后可以调节多个细胞过程，包括生存、增殖、生长和代谢[77-78]。研究显示，PI3K/Akt信号通路的异常下调可能导致神经元退化和突触功能损害；另外，PI3K/Akt信号通路还可以参与调节Aβ代谢和tau蛋白的磷酸化[79]。

cAMP信号通路是一种具有广泛调节性的细胞信号转导途径，在多种生理过程中发挥重要作用，包括细胞分化、增殖、凋亡和代谢调控等。在神经系统中，激活cAMP信号通路可以促进神经元间的突触传递并增强记忆形成[80]。有研究表明通过激活cAMP/蛋白激酶A信号通路增强蛋白酶体活性，水解tau蛋白，从而缓解tau蛋白病理，改善认知功能[81-82]。

Ras是小型GTP结合蛋白大家族中的一员，其参与细胞增殖、分化和生存等多种细胞生物学功能。Ras信号通路的异常活化与某些神经退行性疾病发展密切相关。研究显示，Ras信号通路的异常活化可能导致Aβ的产生增加、tau蛋白的异常磷酸化和纤维缠结的形成，进而促进AD的发展[83]。

4.7 分子对接

通过文献查找，筛选度值排名前20的ABL活性成分中具有抗AD作用的成分与PPI网络中度值排名前10的靶点进行分子对接验证。一般认为，配体与受体蛋白分子结合能量越低，其结合构象就越稳定，相互作用的可能性就越高。当最低化学结合能≤0 kcal/mol（1 kcal＝4.2 kJ）时，可以在自然状态下对接；最低化学结合能≤−5 kcal/mol时，对接结果良好[84]。分子对接结果表明，核心靶点与重要化合物的结合效果良好（表2）。进一步使用PYMOL软件对最低结合能构象可视化，见图5。

5 结语与展望

现代药理学研究也证实ABL各单味药材均含有神经保护的活性成分，同时单味药材的某些成分具有防治AD的功效。因此，ABL防治AD既需有传统的中医理论基础支撑，又要有现代药理学的依据，建议开展深入研究。为深度开发利用ABL，建议从以下几个方面进行研究。

5.1 ABL防治AD的潜在作用机制

通过网络药理学分析，发现ABL治疗AD的作用靶点可能有TP53、HSP90AA1、Akt1、SRC、EGFR、STAT3、TNF、Bcl-2、JUN、PIK3CA。通过KEGG功能分析可知ABL可能通过影响PI3K/Akt信号通路、Ras信号通路、cAMP信号通路等发挥治疗AD的作用。

PI3K/Akt、Ras、cAMP信号通路可以调节tau蛋白磷酸化和Aβ的产生，从而改善AD。PI3K/Akt信号通路还可以改变小胶质细胞M1/M2极化，从而影响HPA轴的活跃程度，从肾-脑交互的角度对神经元产生作用[85]。任可乐等[27]基于“肾脑相济”研究龟龄集对AD模型大鼠的作用，发现p-Akt/Akt高表达可以有效的对抗氢化可的松并Aβ诱导的细胞毒性，显著改善认知功能障碍，保护脑组织海马结构。基于“肾脑相济”理论，地黄苷A通过抑制铁死亡和激活PI3K信号通路来改善脑缺血后的认知障碍[86]。此外，cAMP信号通路也可以影响HPA轴的功能[87]。提示PI3K/Akt信号通路和cAMP信号通路与“肾脑相济”理论存在相关性，进一步说明基于“肾脑相济”理论ABL改善AD研究的可行性。

5.2 加强防治AD的基础研究

建议在中医药理论指导下，选取生精补髓的典型证候与适应证为主要研究目标，结合现代技术手段，选择与此对应的肾虚髓亏型AD的动物模型细胞模型，系统开展效应评价与作用机制研究。同时，借助新技术如3D细胞、类器官和器官芯片等进行模型构建与评价研究，以推进ABL的基础研究。

根据生物体对外源系统的作用功能，包括胃肠道的转化和体内组织器官的代谢，采用指纹图谱技术构建并分析化学指纹谱与功能指纹谱的相互关系，初步确定ABL主要药效物质基础。利用代谢组学相关理论，给予血清药理学及血清药物化学等技术，从入血成分角度研究药效物质基础，从而确定复方入血原型成分、代谢产物。通过现代高分辨质谱技术，从分子层面准确定位中药复方药效物质，也可以通过现代药理学技术，将活性成分、靶点、疾病表现联系起来，找到可能的作用靶点，明确作用机制提供基础，预测生物学效应；从细胞层面验证其药效，从而揭示ABL防治AD的作用机制。

5.3 加强防治AD的临床研究

ABL具有治疗AD改善其症状的良好前景，建议开展多中心、随机双盲前瞻性高质量的临床研究，以提供更为有力的循证证据。在临床试验的实施中，不仅要注重生精补髓促进AD症状缓解和功能康复，还需要跟踪患者体质兼顾心、脾等，做到三因治宜、具体情况具体分析。建议开展与其他治疗方法进行比较研究，将ABL与其他已有的治疗方法进行比较研究，如药物治疗、非药物治疗等，评估ABL的相对疗效和优势。同时要注重药物的安全性评估，在临床研究中，要重视对ABL的安全性进行评估，包括不良反应、药物相互作用等，确保其用药安全性。

5.4 建立以临床导向的产品质量评价与控制体系

药品质量的稳定与优劣，直接关乎临床疗效。建议在符合原有法定质量标准下，基于药效物质基础研究、血清药化和网络药理学研究开展有防治AD的质量标志物（quality marker，Q-Marker）质量控制体系的建设；收集不同厂家的ABL成品，开展Q-Marker（群）在不同厂家中的量化关系研究；在关键中间体工艺采用拉曼、近红外等光谱技术开展ABL的Q-Marker（群）快速检测；开展ABL的Q-Marker（群）在“药材-中间体-成品”中的变化趋势和移行规律研究，为ABL的全过程质量控制及成品的质量标准制定提供依据。

同时注意风险物质的控制，基于处方药味可能存在安全风险的成分，如内源性毒性成分，如制何首乌致肝损伤的成分；贮藏或流通过程中染色、霉变等外源性污染物等，保证处方药味的安全性。基于“点-线-面”的全方质量评价模式构建ABL质量评价体系，涉及中药化学成分、整体质量意识和生物效应等多个层面，完善ABL的质量标准，确保用药的安全性和有效性。

5.5 加强“肾脑相济”理论在神经系统疾病的研究

《医碥·卷四》曰：“脑为髓海，精生髓，肾藏精，在下为肾，在上为脑，虚则皆虚”[88]，故肾虚则脑髓失养而变生诸证。“肾脑相济”理论，阐述了脑与肾间的密切关系，即脑病及肾，肾病及脑；因此脑病可从肾论治，肾病亦可从脑论治。近年来基于“肾脑相济”理论治疗神经系统疾病疗效显著，如益智宁神颗粒治疗儿童注意缺陷多动障碍[89]、五子衍宗汤治疗帕金森病轻度认知功能障碍[90]、首乌补肾方治疗急性缺血性中风[91]。建议加强“肾脑相济”理论在神经系统疾病的研究，综合现代医学和中医传统理论进行研究，并进行临床观察和实验验证。

“肾脑相济”是指肾和脑在经脉系统上相互联属，相互滋养，共同维持人体生命活动，合理调节肾脑关系可以有效预防和治疗AD。肾虚髓亏始终贯穿AD的整个病程，是其最本质的特征；治疗时应以补肾生精益髓为要，这与ABL的功效（生精补髓、益气养血、健脑安神）相对应。现代药理学研究也证实ABL各组方均具有保护神经、提高记忆力的生物活性成分。网络药理学揭示了ABL治疗AD的潜在机制，证明了ABL具有多靶点、多通路治疗AD作用。因此，基于“肾脑相济”理论和现代研究，ABL可能具有治疗AD的良好前景，建议深入开展此方面研究。

来 源：孙元芳，赖嘉敏，王永宽，王乐琪，严诗楷，刘 刚，张秀云，李莎莎，肖 雪．基于“肾脑相济”理论探讨安神补脑液防治阿尔茨海默病 [J]. 中草药, 2024, 55(16): 5692-5704.