【原】欧盟MDR CECP 临床评估咨询程序口腔案例（下）

“ 见微知著后可以指引道路。”

      专家意见的范围：该科学意见反映了独立专家（MDR第106条）对通知机构临床评估报告（CEAR）的观点。该建议是在临床评估咨询程序（CECP）框架内提供的，这是一种对特定高风险设备进行符合性评估的附加元素（MDR第54条及附件IX第5.1节）。

通告机构有义务充分考虑专家小组在科学意见中表达的观点，特别是当专家发现临床证据水平不足或对利益风险评估有严重关切时，以及临床证据是否与预期用途包括医学适应症或市场后临床跟踪（PMCF）计划一致。

在考虑了专家意见后，通告机构必须在必要时建议制造商采取可能的措施，如对预期用途的特定限制、证书有效期的限制、特定的市场后跟踪（PMCF）研究、使用说明或安全和临床性能总结（SSCP）的调整，或在其符合性评估报告中施加其他限制。根据MDR附件IX，第5.1.g条款，通告机构在其符合性评估报告中未采纳专家小组建议的情况下，应提供充分的理由。

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愿闻其详（上）

第2部分 – 专题专家小组/子组的科学意见

2.1 专家小组和子组的信息

项目	信息
意见日期	15/06/2021
专家小组名称	普通及整形外科和牙科
专家小组子组	颌面外科 & 牙科

2.2 专家小组意见摘要

项目	信息
设备描述	该设备是一种基于异种牙本质颗粒的异种骨移植材料。其用途包括： (1) 增强或重建牙槽脊， (2) 填充牙周内骨缺损， (3) 填充根尖切除、根尖手术和囊肿切除后的缺损， (4) 填充拔牙窝以增强牙槽脊的保存， (5) 提升上颌窦底， (6) 与用于GTR和GBR的产品一起填充牙周缺损， (7) 与用于GBR的产品一起填充植入物周围的缺损。
新颖性	尽管这是一个新设备，但其新颖性水平适中。设备的类型、用途和描述的应用治疗并不新颖，唯一的新颖之处在于设备的来源。
通知机构对临床证据评估的充分性	临床证据评估基于 (1) 针对一个声称指征的新设备的临床数据， (2) 类似设备的文献评估。对临床研究的评估存在挑战，因为研究时间较短（4个月）。虽然对于植入设备的临床/形态学调查4个月的时间似乎足够，但没有观察时间来证明新形成组织的功能。使用了扭矩即植入稳定性（原发性植入稳定性）作为替代参数，这不足以证明愈合（次级稳定性）。PMCF包含了6个月、10个月、2.5年和5年的观察时间。然而，至少需要4个月的植入时间来控制成功植入。PMCF应调整为12个月、2.5年和5年。对其他声称指征的评估也存在挑战。由于临床情况/组织的不同，数据从临床研究（指征#4）外推到其他指征是有问题的，除了指征#3和#5。为弥补关于指征#1、2、6和7的临床研究的不足，CER包含了广泛的文献评估。该部分评估的主要问题是基于类似但不完全相同的材料。PMCF计划未包括提到的指征，应针对每个指征进行详细说明。
临床证据的充分性	临床证据评估基于一个为期4个月的临床研究和文献调查。可能的风险和不确定性与新形成组织的功能缺乏信息有关，指征#4的植入失败风险较高。指征#4的临床证据不充分。其他指征的风险和不确定性与文献调查基于类似但不完全相同的材料，以及新设备的未知吸收行为有关。相关风险通常是治疗失败。设备中细胞成分的持续存在可能带来的风险未被讨论。指征#3、4和#5的临床证据被认为充分，其他指征则不充分。
获益风险评估的充分性	NB对指征#4的获益风险评估在提供成功的4个月数据后可以接受。由于组织环境的相似性，对指征#3和#5的外推似乎是可能的。对其他指征的获益风险评估由于缺乏临床数据或与文献中设备的等效性无法接受。可能的过敏反应通过在IFU中加入警告进行了涵盖，但其他非胶原蛋白的潜在影响尚未得到充分解决，也未在IFU或PMCF中提及。
临床证据与目的/医疗指征的一致性	对于指征#4，假设在提供成功结果的4个月数据后可以认为一致。这也可以外推到指征#3和#5。由于缺乏相关信息，其他指征的一致性无法确认。
临床证据与PMCF计划的一致性	对于指征#4，一致性存在，但应根据上述时间间隔进行修改。其他声称的指征必须纳入PMCF计划中。
总体结论和临床评估建议	新设备为可用设备组合提供了一个有趣的补充。然而，应扩展一个指征（#4）的临床数据，然后可以用于对指征#3和#5的积极临床评估。对于其他指征，临床数据和纳入PMCF计划被认为是必要的。如果获得相关数据，则可以相应地扩展指征。

2.3 按照MDR附件IX第5.1节要求的意见详细方面

以下是对专家小组关于指定方面的临床评估报告（CEAR）的意见的翻译表格：

部分	内容
设备描述	该设备是一种基于异种牙本质衍生颗粒的异种骨移植材料。它旨在用于以下手术程序： 1. 上颚骨的增量或重建治疗 2. 填充骨内牙周缺陷 3. 根尖切除、根尖手术和囊肿切除后的缺陷填充 4. 填充拔牙窝以增强上颚骨的保存 5. 提升上颚窦底 6. 与用于GTR和GBR的产品联合使用填充牙周缺陷 7. 与用于GBR的产品联合使用填充种植体周围缺陷
NB对临床研究的评估	NB对临床研究的评估受到质疑，因为研究时间较短（4个月）。虽然对于形态学调查（活检的组织学、骨密度测量和上颚骨尺寸），4个月的时间看似足够，但没有观察时间来展示新形成组织在种植体放置后的功能，因为种植体是在4个月时放置的。相反，使用了扭矩或即刻种植体稳定性（即原发稳定性）作为替代参数，这被认为是不够充分的。120天的愈合时间，考虑到种植体插入后最初几周的稳定性间隙，似乎符合牙科种植体成功骨结合的最佳要求。虽然原发种植体稳定性是临床成功的重要因素，但它不是成功植入的明确衡量标准，因为成功的骨结合依赖于多个因素，不能仅仅归结为一个参数。因此，需要在提供的临床研究中提供“次级稳定性”即种植体愈合四个月后的临床数据。
CER中的文献信息	CER中提供的替代性文献信息受到影响，因为所研究的设备与迄今为止使用的设备相似但不等效。PMCF包括了6个月、10个月、2.5年和5年的观察时间，但应根据要求将临床研究的延长期调整为12个月、2.5年和5年。PMCF需要相应调整。
其他主张的评估	NB对其他主张的评估部分受到挑战。将临床研究的数据（主张#4）即使按上述要求扩展到其他主张是有问题的，因为临床环境/组织不同。NB要求提供更多关于吸收动力学的信息（见CEAR，第23页），但在修订的CER中仅提供了一个简单的声明，即移植物部位重塑预计会持续数年，但由于移植物颗粒与骨的整合，移植物部位稳定性会得到保持。没有数据支持这一声明。
详细数据评估	从（扩展的）临床研究中获得的数据可以推广到主张#3和#5，因为周围组织可能被认为与临床研究的情况类似。然而，对于主张#1（上颚骨的增量或重建治疗），由于需要的材料量相对较大，与临床研究中使用的材料相比，推广被认为是不可能的。异种骨增量的种植体放置已显示出相当大的临床问题，包括种植体失败。对于主张#2、#6和#7，牙周/种植体周围袋中的特殊解剖和微生物情况在所呈现的临床研究中没有得到体现。为了弥补这一不足，CER对主张#1、#2、#6和#7进行了广泛的文献评估。该评估的主要问题是它基于类似但不等效的材料的评估。CEAR明确指出，所考虑的设备与市场上的其他设备不等效。此外，PMCF没有明确包含其他主张，这被认为是必要的——除了提供适当的临床研究数据外，如上述所述。 References: 1.    Vollmer A, Saravi B, Lang G,  Adolphs N, Hazard D, Giers V, Stoll P. Factors Influencing Primary and  Secondary Implant Stability—A Retrospective Cohort Study with  582 Implants in 272 Patients. Applied Sciences. 2020; 10(22):8084 2.    Raghavendra, S.;Wood, M.C.;  Taylor, T.D. Early wound healing around endosseous implants: A review of the  literature. Int. J. Oral Maxillofac. Implants 2005, 20, 425–431 3.    Huwiler, M.A.; Pjetursson,  B.E.; Bosshardt, D.D.; Salvi, G.E.; Lang, N.P. Resonance frequency analysis  in relation to jawbone characteristics and during early healing of implant  installation. Clin. Oral Implants Res. 2007, 18, 275–280. 4.    Monje, A.; Suarez, F.;  Garaicoa, C.A.; Monje, F.; Galindo-Moreno, P.; García-Nogales, A.;Wang, H.-L. Effect of Location on Primary Stability and  Healing of Dental Implants. Implant Dent. 2014, 23, 69–73 5.    Takechi M, Ishioka Y,  Ninomiya Y, Ono S, Tada M, Nakagawa T, Sasaki K, Murodumi H, Shigeishi H,  Ohta K. Morphological Evaluation of Bone by CT to Determine Primary  Stability—Clinical Study. Materials. 2020; 13(11):2605 6. Ortiz-Vigón A, Suarez I, Martínez-Villa S, Sanz-Martín I, Bollain J, Sanz M. Safety and  performance of a novel collagenated xenogeneic bone block for lateral  alveolar crest augmentation for staged implant placement. Clin Oral Implants  Res. 2018 Jan;29(1):36-45
部分	内容
临床证据的充分性	临床证据基于一个4个月的临床研究和文献调查。风险和不确定性包括新形成组织的功能性（次级种植体稳定性）的缺乏信息，以及对主张#4的种植体失败风险。其他主张的风险和不确定性涉及文献调查基于类似但非等效材料，以及未知的吸收行为。主张#4的临床证据不足，需要额外的4个月数据（见上文）。修订后的临床数据可以推广以支持主张#3和#5。所有其他主张的临床证据不足，不能从呈现的（即使修订过的）临床研究中推导。因此，这些主张需要适当的临床数据。
利益风险评估的充分性	设备与市场上类似设备的接口相同。关于设备本身，医疗目的、设计和作用机制并不新颖。可能的负面临床影响可能源自牙本质衍生颗粒的特殊形态和定量组成，例如影响吸收特性。材料的来源也是一个关注点（可能的过敏反应），这一点通过在IFU中加入一般警告得到了处理。然而，材料由本土异种牙本质制成，主要经过了消毒。除了描述的蛋白质和可能的细胞残留物外，可能还存在各种非胶原蛋白以及非人类生长因子（批次依赖性水平）[7, 8]。这些成分的效果尚不明确，尤其是目前更频繁讨论的alpha-gal综合症无法排除。异种牙髓及牙本质包含alpha-gal [9]。文献中描述了使用例如猪心脏瓣膜引起的过敏反应 [8]。如果无法验证排除这些残留物的存在，则必须明确声明这些可能的副作用。在这方面，DIN EN ISO 22442的参考缺失。这必须在CER中解决，并在CEAR中评估。总体来说，相关风险被认为是中等的。此外，对于窦提升（主张#5），需要认识到主机区域（即上颚窦）中可能出现的负面反应或设备炎症可能会导致影响，可能需要ENT或颌面外科干预。设备功能障碍或失败将对患者造成重大问题。对主张#4的利益风险评估可以接受，但需要提供种植体插入后的4个月数据。对于其他主张（除了主张#3和#5），由于缺乏相关信息，利益风险评估不能被接受。 References: 7.    Widbiller M, Schweikl H,  Bruckmann A, Rosendahl A, Hochmuth E, Lindner SR, Buchalla W, Galler KM.  Shotgun Proteomics of Human Dentin with Different Prefractionation Methods.  Sci Rep. 2019 Mar 14;9(1):4457 8.    Kuravi KV, Sorrells LT,  Nellis JR, Rahman F, Walters AH, Matheny RG, Choudhary SK, Ayares DL, Commins  SP, Bianchi JR, Turek JW. Allergic response to medical products in patients  with alpha-gal syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg. 2021 Apr 9:S0022-5223(21)00586-9.  doi: 10.1016/j.jtcvs.2021.03.100. Epub ahead of print. PMID: 33933257. 9.    Matoug-Elwerfelli M, Nazzal  H, Raif EM, Wilshaw SP, Esteves F, Duggal M. Ex-vivo recellularisation and  stem cell differentiation of a decellularised rat dental pulp matrix. Sci  Rep. 2020 Dec 9;10(1):21553.
部分	内容
与预期用途的一致性	对于主张#4，在提供种植体插入后4个月的临床数据后，可以假定其一致性。对于主张#3和#5，可以从主张#4的数据中推导其一致性。其他主张的临床证据的一致性由于缺乏数据无法评估。必须提供证明主张#1、2、6、7适用性的临床测试数据。
与PMCF计划的一致性	对于主张#4（以及主张#3和#5），一致性存在，但时间间隔需要修改：种植体插入后的4个月时间间隔（即总计8个月）应作为基础临床研究的一部分，其他时间间隔应调整为12个月、2.5年和5年的PMCF计划。所有声明的主张必须单独纳入PMCF计划，作为要求的临床研究的跟进。当生成相关的临床数据时，可以根据声明的主张扩展这些主张。仅仅通过制造商或分销商直接雇佣的营销和销售人员进行的市场后跟踪，未能充分具体地针对所有声明的主张，应提供更具体的方案。可能的Alpha-gal过敏反应应纳入PMCF协议。

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愿闻其详（下）

        这款设备是一种基于异种牙本质衍生颗粒的异种骨移植材料。该设备旨在用于以下手术过程中，具有以下宣称的适应症：

• （1）上颌骨嵴的增生或重建治疗，

• （2）填充骨内牙周缺损，

• （3）填充根尖切除术、根尖切除术和囊肿切除术后的缺损，

• （4）填充拔牙窝以增强牙槽嵴的保存，

• （5）提升上颌窦底，

• （6）与用于引导组织再生（GTR）和骨再生（GBR）产品配合使用填充牙周缺损，

• （7）与用于骨再生（GBR）产品配合使用填充植体周围缺损。尽管这是一种新设备，但其新颖性水平为中等。所描述设备的种类、适应症及应用治疗并不新颖，只有设备的来源是新的。

        这款新设备为所宣称的适应症提供了一个有趣的补充。然而，目前针对其中一个适应症（#4）的临床数据不足，应该扩展到至少包括植体的愈合阶段（额外4个月），这样结果也可以用于对适应症#3和#5的积极临床评估。对于其他适应症，缺乏临床研究数据，因此这些适应症的证据不足。文献调查存在缺陷，因为新设备类似但不等同于市场上的产品。PMCF（上市后临床跟踪）计划需要扩展和详细说明，例如，覆盖其他宣称的适应症。如果有相关数据，可以相应地扩展适应症。