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《Neurosurgery》杂志 2024 年10月1日刊载[95(4):904-914.]美国、捷克、西班牙、土耳其、印度、埃及的Eduardo Orrego Gonzalez , Georgios Mantziaris , Ahmed Shaaban ,等撰写的《重复与初始立体定向放射外科治疗颅内动静脉畸形的比较:回顾性多中心匹配队列研究。Comparison of Repeat Versus Initial Stereotactic Radiosurgery for Intracranial Arteriovenous Malformations: A Retrospective Multicenter Matched Cohort Study》（doi: 10.1227/neu.0000000000002950.）。
背景和目的: 比较重复和初始立体定向放射手术(SRS)颅内动静脉畸形的神经学和影像学结果的研究很少。我们的目的是对最初接受SRS治疗的患者与接受第二次放射外科手术的患者进行回顾性匹配比较。 脑动静脉畸形(AVM)的患病率估计为每10万人中有18人。未破裂的动静脉畸形每年有3%的出血风险，破裂后死亡率和发病率高。AVM有不同的治疗方式，包括栓塞、切除和立体定向放射外科(SRS)治疗选择取决于大小，重要功能区的位置和静脉引流。对初始SRS治疗后的残余AVM可采用上述任何一种方式治疗，包括重复SRS治疗。先前发表的研究报告结果相互矛盾;一些研究报告了与初始SRS治疗相当的结果，而一项匹配的单中心队列研究报告了更差的总体和症状性放射性改变(RIC)率。 辐射的累积效应可增加损伤畸形血管巢周围脑实质的风险，对未完全闭塞的动静脉畸形需要第二次治疗，可能具有不同的特征或血管模式，从而施加一定程度的辐射抵抗性。 在这项研究中，我们比较了初始SRS治疗和重复SRS治疗之间的闭塞和RIC率，使用协变量匹配过程，对先前确定的与闭塞率、出血率和RIC率相关的变量进行匹配。 方法: 从1987年到2022年，我们收集了21个中心接受首次和反复放射外科治疗的动静脉畸形的数据。根据动静脉畸形的体积、边缘剂量、深静脉引流、深部和关键位置，我们匹配了1:1接受首次SRS治疗的动静脉畸形患者和重复SRS治疗的患者。 患者人群和选择标准 我们进行了一项多中心、回顾性研究，研究对象是将SRS作为先前未治疗病变的初始选择或第二次放射外科治疗的AVMs。21个中心提供了数据，研究期间为1989年至2022年。重复SRS治疗队列的纳入标准是在初始SRS治疗后不完全闭塞后接受重复SRS治疗的AVM。两组均排除先前有栓塞、容积分期或剂量分期SRS治疗的患者。仅包括从SRS治疗开始至少有6个月影像学随访的患者。没有闭塞状态和基线特征数据的患者被排除在匹配过程之外(图1)。所有参与中心都获得了机构伦理审查委员会的批准。考虑到研究的回顾性，不需要知情同意。
数据收集 收集以下临床信息:患者的人口统计学特征(年龄和性别)。AVM的特征包括直径、体积、深静脉引流、出血史和是否存在动脉瘤。重要功能区的位置被定义为初级运动皮层、体感皮层、视觉和语言皮层;内囊;丘脑;下丘脑;小脑脚;小脑深部核;和脑干。如果病变位于脑干、丘脑或基底神经节，则认为病变位于深部数据收集过程包括以下SRS治疗参数:边缘剂量、等剂量线、最大剂量和等中心数目。我们对所有AVM进行了Spetzler-Martin分级和弗吉尼亚放射外科AVM分级。 放射治疗协议 患者在手术室放置立体定向Leksell G型头架(Elekta AB)。在头架安装期间，他们接受了适量的麻醉。治疗计划采用立体定向磁共振平扫和对比后T1成像序列。当磁共振成像不容易获得时，使用薄层，平扫和对比后立体定向CT图像。治疗方案由多学科团队制定，包括一名神经外科医生、一名医学物理师和一名放射肿瘤医生。具体的伽玛刀(Elekta AB)机型因机构和治疗时代而异。 匹配过程与统计分析 分类变量用频率和比例表示，正态分布的连续数据用均值和标准差表示，非正态分布的数据用中位数和IQR表示。差异有统计学意义，P < 0.05。为了控制混杂因素，我们对以下变量使用了1:1匹配的倾向评分:边缘剂量、AVM体积、深静脉引流、深静脉引流位置。使用MatchIt软件包进行队列匹配，匹配的协变量在两个队列之间的标准化差异<0.1被认为是足够的平衡。对分类数据采用Pearson χ2检验，对正态分布连续变量采用Student t检验，对非正态分布变量采用Mann-Whitney U检验。采用时间相关分析比较各组间的消隐率，采用log-rank检验评价曲线间的差异。对于结果测量，我们使用单因素和多因素Cox比例风险回归分析。我们进行了单变量分析，以评估与永久性和症状性RICs相关的危险因素。在两个初始单变量分析中p值< 0.20的因素被纳入逻辑回归以调整混杂因素。所有分析均使用R语言4.3.1版进行。 结果: 经过筛选过程，我们的样本包括每组328例患者。首次SRs组3年和5年的闭塞率分别为35.8%和56.7%，而重复SRs组3年和5年的闭塞率分别为33.9%和58.6%，差异均无统计学意义(P = 0.75和P = 0.88)。两组间的脑闭塞率差异无统计学意义(风险比= 0.93;95%CI, 0.77-1.13;P = 0.5)，总体放射性改变(RIC) (OR = 1.1;95% ci, 0.75-1.6;P = .6)，症状性RIC (OR = 0.78;95% ci, 0.4-1.5;P = .4)， SRS治疗后出血(OR = 0.68;95%可信区间;P = 0.3)。 基线特征 匹配选择过程后，656例患者被分配到初始治疗组和重复治疗组(图1)。重要功能区(67.7% vs 64.6%， P = 0.46)和深部(33.5% vs 29%， P = 0.24)组间无显著差异。两组间AVM血管特征比较平衡，AVM内存在动脉瘤(8.2% vs 11.6%， P = 0.19)和深静脉引流(50.3% vs 50%， P = 1)。两组间AVM体积大致相等(1 cm3 vs 1.1 cm3, P = 0.69，表1)。初始组(20,IQR 17-23)与重复组(20,IQR 17.5- 21.3)的边缘剂量无差异(P = 0.19)。初始SRS组患者随访时间较长(56.4 IQR 31.4-95.1 vs 48 IQR, 32-75, P < 0.05)， AVM合并出血的比例较高(54.9% vs 36.6%， P < 0.05)，中度Spetzler-Martin分级(42.1% vs 33.2%， P = 0.02)， Virginia 放射外科AVM分级4 级(15.2% vs 3.7%， P < 0.05)。重复SRS治疗组的等中心数(4 IQR 2-8 vs 2 IQR 2-4, P < 0.05)和采用弗吉尼亚放射外科AVM量表的AVM比例(33.2% vs 23.2%， P < 0.05)较高。表1给出了两组间所有变量的比较。
最后一次放射外科治疗后AVM闭塞 在最初的SRS治疗队列中，226例(68.9%)在最后一次随访时实现了完全闭塞。MRI证实62例(19.2%)，脑血管造影证实163例(50.5%)。初始SRS治疗组3年和5年的闭塞率分别为35.8%和56.7%(图2)。该组中位闭塞时间为44个月(95% CI = 40- 58.2)。在重复SRS治疗队列中，195例(59.5%)患者通过MRI(38例)(11.6%)和脑血管造影(157例)(47.9%)检测到AVM闭塞。3年和5年累积闭塞率分别为33.9%和58.6%(图2)。闭塞的中位时间为44个月(95% CI = 44-58)。在最后一次放射外科治疗后3年(35.8% vs 33.9%， P = 0.75)和5年(56.7% vs 58.6%， P = 0.88)时，各组间的累积闭塞率无显著差异。在单因素分析中，两个队列间无统计学差异(风险比[HR] = 0.93;95% CI = 0.77-1.13;P = 0.5)。AVM体积较大(HR = 0.96;95%CI = 0.93-0.99;P < 0.05)与较低的闭塞率相关，而较高的边缘剂量(HR = 1.1;95% CI = 1.06-1.13;P < 0.05)，边缘剂量≥20 Gy (HR = 1.56;95%CI = 1.28-1.9;P < 0.05)，最大剂量较高(HR = 1.03;95%CI= 1.02-1.05;P < 0.05)与较高的闭塞率相关。在多变量分析中控制协变量后，边缘剂量≥20 Gy仍然是与较高的闭塞率相关的唯一变量(HR = 1.5;95% CI = 1.18-1.89;P < 0.05)，而深部位置与较低的闭塞率相关(HR = 0.79;95% CI= 0.64-0.98;P < 0.05)。在分别分析两个队列时，我们发现在初始SRS队列中，边缘剂量≥20 Gy (HR = 1.96;95%CI = 1.34-2.86;P < 0.05)仍然是与较高的闭塞率相关的变量。在重复SRS治疗的情况下，只有深部位置与较低的闭塞率相关具有统计学意义(HR = 0.67;95% ci = 0.48-0.93;P < 0.05)。在整个队列和初始队列中，≥20 Gy的闭塞率具有统计学意义，而在重复队列中，≥21 Gy的闭塞率具有统计学意义(图3，表2)。
SRS治疗后放射性改变（RIC） 在最初的SRS队列中，100名患者(24.5%)出现RIC。24例出现症状性RICs(7.3%)。在重复SRS队列中，89例(21.8%)患者有明显的RIC影像学表现，其中19例(5.8%)患者出现症状性RIC。两组间总体发展无统计学差异(OR = 1.1;95%CI= 0.75-1.6;P = 0.6)和症状性RIC (OR = 0.78;95% CI = 0.4-1.5;P = 0.4)。在多变量分析中没有影像学或症状性RICs的预测因子(表3)。在分别分析两个队列时，我们没有发现与RICs发展相关的统计学显著变量。
上次SRS治疗后潜伏期出血 在初始SRS队列中，每1000人年出血率为15.4，而在重复SRS治疗队列中，每1000人年出血率为12.1，差异无统计学意义(P = 0.46)。重复SRS治疗不能预测治疗后出血的发生(OR = 0.68;95%CI = 0.35-1.3;P = .3)。AVM体积较大(OR = 1.09;95% CI = 1.03-1.14;P < 0.05)和与AVM相关动脉瘤(OR = 2.72;95%CI 1.11-6.01;P < 0.05)预测初次SRS治疗后的潜伏期出血风险较高。分别对2个队列进行分析后，单因素分析显示AVM体积较大具有统计学意义(OR = 1.13;95% CI = 1.04-1.23;P = 0.004)和动脉瘤的存在(OR = 3.57;95%CI 1.1-9.98;P = 0.021)，而这些因素在重复队列中均不显著(表4)。
讨论： 如果先前的SRS治疗导致不完全闭塞，对动静脉畸形患者通常会进行重复SRS治疗。作者提出了不完全闭塞的不同原因。其中，已被注意到的有：在初始成像中畸形血管巢定义不准确，体积较大，处方剂量较低，以及高流量畸形血管巢。 次优剂量主要与较大的动静脉畸形有关，在这些病例中，边缘剂量不能覆盖整个畸形血管巢。给的剂量通常低于单阶段方法的推荐标准。然而，从理论上讲，这些病例在治疗之间（ in-between treatments）时出血的风险更高。此外，在SRS治疗之前进行栓塞治疗的患者比单独使用SRS治疗的AVM的闭塞率更低。这可能是由于栓塞物质阻挡了伽马射线进入靶区，降低了其效果。栓塞也可以诱导血管生成和延迟血管再通，对血管闭塞率产生负面影响。在先前的研究中，动静脉壁内血流与闭塞和出血有关。血流量是由几个因素决定的，包括深部引流、引流静脉数目和静脉扩张。特别是，存在深静脉引流和动脉瘤，被认为是与高流量动静脉畸形相关的特征。复杂的血管特征和畸形血管巢不紧凑阻碍了血管的闭塞。高血流AVMs可能受益于放疗前栓塞或在高血流区域增加处方剂量。[This might be attributed to the embolic material blocking gamma rays from getting into the target decreasing its effect. Embolization could also induce angiogenesis and delayed recanalization of the vessels negatively affecting obliteration rates. Intranidal flow of the AVMs has been related to obliteration and hemorrhage in prior studies. Flow is determined by the presence of several factors, including deep drainage, number of draining veins, and vein dilation. Particularly, deep venous drainage and the presence of aneurysms have been stated as characteristics associated with high-flow AVMs.Complex vascular characteristics and less compact nidi hinder obliteration. High-flow AVMs may benefit from embolization before radiosurgery or higher prescription doses to the high-flow region.]。 一些作者认为，先前治疗过的AVM有内皮和平滑肌细胞的重塑改变，影响血管结构和AVM内的血流，从而可能使其对第二次治疗具有一定的放射抵抗性。各种研究表明，重复SRS治疗组患者的总闭塞率在55%至70%之间。然而，尚不清楚闭塞过程是否较慢，SRS治疗后终点的累积发生率是否较高。即使是非常聚焦的照射，对组织的累积效应也会增加并发症的风险，因为组织在结构改变后会变得脆弱。然而，Mantziaris等表明，重复SRS治疗对未完全闭塞的AVM患者的风险状况有利。 在这项研究中，我们分析了一组首次接受SRS治疗的患者与一组匹配的第二次接受SRS治疗的患者。我们的分析表明，单变量分析表明，在整个队列亚组中，较大的体积与较低的闭塞率相关。我们还发现，在整个和重复SRS队列中，较深部的位置与较低的闭塞率相关。因为治疗医生决定使用较低的剂量来保护周围的结构，深部而重要功能区位置与较低的闭塞率有关。在SRS治疗后出血的情况下，重复SRS治疗组与首次SRS治疗组相比无统计学差异。在这项研究中，我们发现较大的体积和与AVM相关的动脉瘤存在与治疗后出血有关，这在之前已经有报道。我们的研究结果总体上与文献报道一致。 在SRS治疗后3年和5年，两组之间的累积闭塞和不利(即放射副反应)终点没有差异。Ding等之前的一项研究对这两组进行了分析，结果显示重复SRS治疗组的累积并发症发病率在统计学上显著低于SRS组的。这是仅有的两项采用匹配队列方法的研究，比较了初始组接受SRS治疗的AVM和重复SRS治疗的AVM的结果。由于本研究为多中心研究，样本量较大，因此本研究应具有较大的外部效度。然而，两组之间在闭塞率、SRS治疗后出血、症状性或放射性RICs方面无统计学差异。 对于适当选择的病例，目前的结果表明，第二次使用SRS治疗未闭塞的AVM不会明显增加风险，并且闭塞率与最初的SRS治疗相当。尽管初次SRS治疗后血管结构发生了变化，但这些病变似乎与重复放射外科的反应相当。]一般认为，超过25Gy的剂量在剂量-反应曲线上对闭塞没有进一步的获益。在我们的队列中，在初始组和整个队列组中，大于或等于20 Gy的剂量与较高的闭塞率相关，但在重复SRS组中没有。在重复SRS队列中，大于或等于21 Gy的剂量与较高的闭塞率相关。 局限性 该研究的回顾性性质赋予了观察和回忆偏差的高机会。关于AVM引流静脉模式(引流静脉数目和弯曲度)的额外数据缺乏。我们的研究也没有像以前的研究那样对术前血流分析和血管结构复杂性进行定量分析，这些分析可以预测SRS治疗后的反应。此外，并非对所有患者都进行了脑血管造影以确认AVM闭塞。然而，在这种情况下，与参考标准数字减影血管造影相比，MRI在预测AVM闭塞方面具有较高的敏感性和特异性。我们认为，由于采用的统计方法、样本量大，以及与以往研究相比结果的有效性，我们的研究结果具有普遍性。 结论: 在匹配队列分析中，与初始SRS治疗相比，第二次SRS治疗在闭塞和RIC方面提供了可比的结果。重复SRS治疗时减少剂量可能是不合理的。 在一项大型、多中心匹配的队列研究中，在匹配了位置、治疗和血管特征后，重复SRS治疗的闭塞率与首次SRS治疗的相当。初次SRS治疗组和重复SRS治疗组之间RIC和出血率无统计学差异。我们的研究表明，在对未完全闭塞但先前治疗过的AVM进行重复SRS治疗时，可能不需要减少处方剂量，可能需要更高的剂量。 |
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