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这是一种新型的、每日一次的犬口服治疗药物，可以帮助狗狗缓解由过敏性和特应性皮炎引起的皮肤瘙痒和刺激。 【生产厂家】Elanco US Inc. 【商品名】Zenrelia 【通用名】ilunocitinib 【规格】有四种规格的刻痕片剂：4.8mg、6.4mg、8.5mg和15mg，每种片剂规格有10片和30片泡罩包装以及90片瓶装。 【贮藏】储存在15至25°C（59至77°F）的室温间，允许温度在5至40°C（41至104°F）的范围内浮动。 
【Zenrelia黑框警告】警告：疫苗诱发的疾病和疫苗免疫反应不足根据疫苗反应研究的结果，接受Zenrelia的犬只有因减毒活病毒疫苗而导致致命疫苗诱发疾病的风险，并且对任何疫苗的免疫反应不足。接种疫苗前至少28天至3个月停止使用Zenrelia，接种疫苗后至少28天内停止使用Zenrelia（请参阅警告和目标动物安全）。 【Zenrelia描述】Zenrelia是一种合成的Janus激酶(JAK)抑制剂。Zenrelia属于嘧啶类JAK抑制剂，其化学名称为2-[1-环丙基磺酰基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈。 【Zenrelia适应症】Zenrelia适用于年龄至少12个月的犬只，用于控制与过敏性皮炎相关的瘙痒以及控制特应性皮炎。 【Zenrelia剂量和给药】Zenrelia(ilunocitinib)片剂的剂量为0.27至0.36mg ilunocitinib/lb体重，即0.6至0.8mg ilunocitinib/kg体重，口服，每日一次，可与食物同服或单独服用。 剂量表
【Zenrelia警告】使用者安全警告不可用于人体。请将此药放在儿童接触不到的地方。接触药片后立即洗手。如果意外吞食，请立即就医。 动物安全警告由于减毒活病毒疫苗存在致命的疫苗诱发疾病风险，且对任何疫苗（包括狂犬病疫苗）的免疫反应不足，请勿给接受Zenrelia的犬只接种疫苗。接种疫苗前至少28天至3个月停止使用Zenrelia，接种疫苗后至少28天内停止使用Zenrelia（参见目标动物安全）。 应监测犬只的感染发展情况，因为Zenrelia可能会增加对机会性感染的易感性，包括蠕形螨病、趾间疖病、球虫病和肺炎，以及加重亚临床或无并发症的感染（参见目标动物安全和不良反应）。 Zenrelia不适用于患有严重感染的犬只。 Zenrelia可能会导致血细胞比容、血红蛋白和或红细胞计数逐渐或持续下降，而绝对网织红细胞计数不会相应增加（参见目标动物安全）。 在临床研究中，使用Zenrelia治疗的犬只出现了新的肿瘤疾病（良性和恶性）（见不良反应）。 对于有复发性严重感染或复发性蠕形螨病或肿瘤病史的犬，在开始使用Zenrelia之前，请考虑治疗的风险和益处（见不良反应和目标动物安全）。 Zenrelia调节免疫系统。 Zenrelia不适用于12个月以下的犬只（请参阅目标动物安全）。 将Zenrelia放在犬、猫和其他动物接触不到的安全位置，以防止意外摄取或药物过量。 【Zenrelia预防措施】在开始使用Zenrelia之前，犬应该及时接种疫苗（参见目标动物安全）。 Zenrelia的安全性尚未在繁殖犬、怀孕犬或哺乳期犬中进行评估。 在一项实验室安全性研究中观察到完整雄性犬的前列腺重量减少(见目标动物安全性)。 尚未评估Zenrelia与糖皮质激素、环孢素或其他全身性免疫抑制剂合用的安全性。 【Zenrelia不良反应】特应性皮炎的控制在一项评估Zenrelia控制犬类特应性皮炎的有效性和安全性的盲法实地研究中，对181只接受Zenrelia治疗的犬和87只接受安慰剂治疗的被诊断患有特应性皮炎的犬进行了长达112天的安全性评估。到第112天，66.7%接受安慰剂治疗的犬和22.1%接受Zenrelia治疗的犬退出了研究。实地研究期间观察到的不良反应总结于下表1中。
N=犬只的数量 可能与Zenrelia治疗相关的血液学异常结果包括血小板减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、嗜酸性粒细胞减少症、单核细胞减少症和红细胞计数减少。 可能与Zenrelia治疗有关的异常血清化学结果包括肝胆参数升高（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶和总胆红素）、血尿素氮升高（一只犬同时伴有肌酐升高）、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低白蛋白血症（无并发高球蛋白血症）和低球蛋白血症（总蛋白减少或不减少）。 12只接受Zenrelia治疗的犬因不良反应提前退出研究，其中9只被认为可能与Zenrelia治疗有关。这些反应包括反复呕吐、白细胞减少、中性粒细胞减少、原有淋巴细胞增多症恶化、未消退的组织细胞瘤增大、伴有细菌性睑缘炎的眼睑肿块、伴有前庭疾病的内耳炎、尿路感染和上呼吸道感染。5只接受安慰剂治疗的犬因不良反应（即嗜睡、原有淋巴细胞增多症恶化、出现眼球震颤、皮肤感染和乳头感染）提前退出研究。 1只接受Zenrelia治疗的犬在第112天被诊断出患有脾脏和肝脏肿块。一个月后安乐死后的组织病理学诊断证实了转移性脾脏和肝脏血管肉瘤。另1只接受Zenrelia治疗的犬在研究完成前四天经历了创伤性肌腱炎和穿刺伤，并发展为严重感染。研究完成后，主人选择截肢。第3只接受Zenrelia治疗的犬在第28天经历了中度中性粒细胞减少症，与先前存在的亚临床尿路感染(UTI)有关，该感染已发展为临床尿路感染。七天后，在退出研究接受抗生素治疗之前，中性粒细胞计数在仍然接受Zenrelia治疗的情况下恢复正常。 过敏性皮炎相关瘙痒的控制在一项评估Zenrelia控制犬过敏性皮炎相关瘙痒的有效性和安全性的盲法实地研究中，对206只接受Zenrelia治疗的犬和100只接受安慰剂治疗的被诊断患有过敏性皮炎的犬只进行了长达112天的安全性评估。到第112天，84%接受安慰剂治疗的犬和49.5%接受Zenrelia治疗的犬退出了研究。实地研究期间观察到的不良反应总结在下表2中。
N=犬只的数量 可能与Zenrelia治疗相关的异常血液学结果包括血小板增多症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、嗜酸性粒细胞减少症和单核细胞减少症。 可能与Zenrelia治疗有关的异常血清化学结果包括肝胆参数升高（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶和总胆红素）、血尿素氮升高、肌酐升高、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低蛋白血症和低球蛋白血症（伴有或不伴有总蛋白降低）。 7只接受Zenrelia治疗的犬只因不良反应提前退出研究，其中4只被认为可能与Zenrelia治疗有关。这些反应包括呕吐、嗜睡、软便、中性粒细胞减少、肝酶升高、发烧、腹部不适、咳嗽和喘息。4只接受安慰剂治疗的犬只也因不良反应（即脾血管肉瘤、烦躁不安、腹痛、嗜睡和呕吐）提前退出研究。 【Zenrelia临床药理学】作用机制Ilunocitinib是一种非选择性JAK抑制剂，可抑制多种依赖JAK酶的致痒、促炎和过敏相关细胞因子的功能。Ilunocitinib对JAK1、JAK2和酪氨酸激酶2(TYK2)具有很强的抑制作用。Ilunocitinib不是皮质类固醇或抗组胺药。 药代动力学Ilunocitinib在犬只口服后，吸收迅速，通过胆汁/粪便途径排泄。单次口服或静脉注射0.8mg/kg Ilunocitinib后，基于从给药时间到最后可量化血浆浓度(AUCₗₐₛₜ)的曲线下面积，口服生物利用度在进食状态下为80%，在禁食状态下为60%。静脉注射后的全身清除率为399mL/小时(h)/kg，终末半衰期为3.6小时。分布容积为1390mL/kg(n=8)。与禁食状态相比，进食状态下的最大血浆浓度(Cₘₐₓ)和AUCₗₐₛₜ分别高出120%和45%(n=16)。 在实验室安全边际研究中，健康成年犬（参见目标动物安全）连续182天每天口服0.8mg/kg、1.6mg/kg、2.4mg/kg或4.0mg/kg的Zenrelia。犬在进食状态下给药，即生物利用度最大的进餐状态。在0.8mg/kg剂量下，ilunocitinib平均（变异系数%）Cₘₐₓ为310ng/mL（20.6%），Cₘₐₓ中位时间为2小时（范围为1–2小时），AUCₗₐₛₜ和半衰期分别为1360h*ng/mL（25.1%）和3.3小时（11.9%）。在第1天至第182天之间观察到最小的累积，Cₘₐₓ和AUCₗₐₛₜ的几何平均累积比在1.1和1.6之间。首次给药后，Cₘₐₓ呈线性增加，但比例较小，剂量增加5倍导致Cₘₐₓ增加3.4倍（90%置信界限：2.9–4.0）。剂量和AUCₗₐₛₜ之间存在非线性关系，剂量增加5倍导致AUCₗₐₛₜ增加4.2倍（90%置信界限：3.4–5.1）。药代动力学参数以几何平均值表示。 【Zenrelia疗效】特应性皮炎的控制：在美国和加拿大的25家兽医诊所进行了一项盲法、安慰剂对照的实地研究，招募了268只被诊断患有特应性皮炎且至少有中度瘙痒和轻度皮肤病变的顾客饲养的犬。犬只被随机分配接受Zenrelia治疗，剂量为0.6–0.8mg/kg，每日一次，或接受安慰剂治疗，比例为2:1。 研究期间不允许使用可能影响疗效评估的其他药物，例如皮质类固醇、抗组胺药和环孢菌素。 每只犬的治疗成功定义为第28天，主人评估的瘙痒视觉模拟量表(PVAS)上的瘙痒评分较起始减少≥50%，或兽医评估的犬特应性皮炎范围和严重程度指数版本4(CADESI-4)上的皮肤病变评分较起始减少≥50%。第28天，Zenrelia组中治疗成功的犬只的比例高于安慰剂组，且与安慰剂组有显著差异（见下表3）。
*基于反变换（back-transformed）最小二乘均值。 †安慰剂 vs Zenrelia p<0.001 N=犬只的数量 与安慰剂组相比，在所有时间点，Zenrelia组犬主人评估的PVAS和兽医评估的CADESI-4评分较起始下降≥50%的比例更高。与安慰剂组相比，Zenrelia组犬主人评估的PVAS和兽医评估的CADESI-4评分在所有时间点也较低。 过敏性皮炎相关瘙痒的控制在美国15家兽医诊所进行了一项盲法、安慰剂对照的实地研究，招募了306只被诊断患有过敏性皮炎且至少有中度瘙痒的客户饲养的犬。过敏性皮炎归因于以下一种或多种情况：特应性皮炎、接触性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、食物过敏或其他。犬只被随机分配接受Zenrelia治疗，剂量为0.6–0.8mg/kg，每日一次，或安慰剂，比例为2:1。研究期间不允许使用可能影响疗效评估的其他药物，例如皮质类固醇、抗组胺药和环孢菌素。每只犬的治疗成功定义为在治疗的前7天内至少有5天，主人评估的瘙痒视觉模拟量表(PVAS)上的瘙痒评分较起始减少≥50%。Zenrelia组中在第7天治疗成功的犬只的比例高于安慰剂组，且差异显著（见下表4）。
*基于反变换最小二乘均值。 †安慰剂 vs Zenrelia p=0.006 N=犬只的数量 与安慰剂组相比，Zenrelia组在第2天至第7天中，主人评估的PVAS较起始下降≥50%的犬只比例更高。 第1天后，Zenrelia组的平均主人评估的PVAS分数较低（下图1）。 
兽医使用皮炎视觉模拟量表(DVAS)来评估每只犬的皮炎。Zenrelia组的兽医评估DVAS评分在第28天的所有时间点均低于安慰剂组。 【Zenrelia目标动物安全】安全边际研究：40只（每组8只）健康的11至12个月大、喂养的比格犬接受Zenrelia治疗，每天一次，剂量分别为0X、1X、2X、3X和5X，最大暴露剂量为0.8mg/kg，持续6个月。对照组犬接受假剂量治疗。与Zenrelia相关的临床观察结果包括：一只或多只爪上有或无分泌物、爪子肿胀和或结痂以及爪子皮肤增厚和或变色的趾间疖病（囊肿）的发生频率和严重程度呈剂量依赖性增加。与Zenrelia相关的血像发现包括血细胞比容(HCT)、血红蛋白(HGB)和红细胞(RBC)计数随剂量增加而轻微至中度下降，而绝对网织红细胞计数没有相应增加。其他与Zenrelia相关的发现包括平均红细胞血红蛋白(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)和嗜酸性粒细胞计数轻微至轻微下降。异常临床病理学观察考虑指间疖病的继发因素，包括纤维蛋白原浓度、总蛋白、C反应蛋白和球蛋白轻微至中度增加，以及白蛋白、白蛋白/球蛋白比率和钙水平下降。Zenrelia对淋巴细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞没有相关影响。5X组中的两只犬具有最低程度的低髓细胞：尽管对绝对网织红细胞没有明显影响，但红细胞比率与对较低红细胞质量的骨髓生理反应一致。与Zenrelia相关的病理变化包括5X组雄性犬前列腺重量减少，以及趾间乳头状瘤和或皮炎/疖病，主要发生在5X组。5X组中的一只犬具有与指间疖病相关的增大且轻度反应性的引流淋巴结。3X组中的一只犬的每只爪子上都有乳头状瘤，其中有犬蠕形螨片段，并且在明显发炎的真皮内有毛囊囊肿。 疫苗反应研究：给16只(每组8只)10个月大的健康疫苗未接种比格犬服用Zenrelia，每天一次，剂量分别为0和3倍最大暴露剂量0.8mg/kg，持续89天。对照组犬服用安慰剂。随后进行84天的恢复期，期间不服用任何药物。在第28天和第60天对犬施用多价改良活病毒(MLV)疫苗，包括2型犬腺病毒(CAV-2)、犬细小病毒(CPV)和犬瘟热病毒(CDV)，并在第60天施用灭活狂犬病病毒(RV)疫苗。主要终点是在第88天达到预定的血清滴度阈值，该阈值被认为足以产生保护性免疫。还在停药后27天(仅RV)和83天(分别为第116天和第172天)评估了血清滴度。 第52天，1只服用Zenrelia的犬因嗜睡、抑郁、身体状况不佳和虚弱而被安乐死。尸检结果显示与结肠肠套叠一致，可能与Zenrelia诱导的免疫抑制继发的临床犬等孢子虫感染有关。第54天，另一只接受Zenrelia治疗的犬因嗜睡、抑郁、身体状况不佳和虚弱而被安乐死。组织病理学评估显示明显的坏死性肝炎和胰腺炎以及全身性内毒素血症的证据。在肝脏和胰腺中发现明显的核内包涵体，与腺病毒感染一致。腺病毒肝炎和胰腺炎被认为是疫苗诱导的，继发于Zenrelia诱导的免疫抑制。 在Zenrelia治疗的犬中观察到的临床症状包括身体状况不佳、粘膜苍白、嗜睡、腹泻、呕吐、体重减轻、食欲下降和抑郁，可能是由于临床艰难梭菌所致。8只犬中有7只因Zenrelia诱导的免疫抑制继发犬感染。对照组中没有犬只被诊断出患有犬念珠菌感染。对照组中的1只犬出现腹泻。Zenrelia相关的临床观察结果还包括指间囊肿、跛行以及耳缘增厚和结痂。Zenrelia治疗犬的临床病理学结果包括血细胞比容、血红蛋白和红细胞计数减少，网织红细胞绝对计数相应增加，血清总蛋白、白蛋白和球蛋白减少，可能是由于犬念珠菌感染。 在第88天，所有8只对照犬均表现出对CAV-2、CPV、CDV和RV疫苗接种的充分免疫反应，而接受Zenrelia的所有其余6只犬均表现出对CAV-2和CPV疫苗接种的充分免疫反应。在第88天，4只（6只中）Zenrelia治疗的犬未能表现出对RV疫苗接种的充分免疫反应，1只（6只中）Zenrelia治疗的犬只未能表现出对CDV疫苗接种的充分免疫反应。 在恢复期，在第116天(停止治疗后27天)，1只(8只中)对照犬和1只(6只中)Zenrelia治疗犬未能表现出对RV疫苗接种的足够免疫应答。在第172天(停止治疗后83天)，所有8只对照犬对CAV-2、CPV和CDV疫苗接种表现出足够的免疫反应，所有6只剩余的Zenrelia治疗的犬对CAV-2和CPV疫苗接种表现出足够的免疫反应，6只Zenrelia治疗的犬只中有1只未能对CDV疫苗接种表现出足够的免疫反应，8只对照犬中有1只和6只Zenrelia治疗的犬中有3只未能对RV疫苗接种表现出足够的免疫反应。 Zenrelia组中4只犬中的3只在第88天接受Zenrelia时未能达到足够的RV滴度，在第116天观察到对RV疫苗接种有足够的免疫反应，证明了停止Zenrelia后27天从药物诱导的免疫抑制中恢复的可能性。然而，在Zenrelia停药83天后，这4只犬中的1只没有达到足够的RV滴度。2024年世界小动物兽医协会和2023年美国疾病控制与预防中心疫苗接种指南支持疫苗接种前3个月的洗脱期。接种疫苗后28天停用Zenrelia的时间段是基于评估MLV疫苗病毒洗脱持续时间的已发表和未发表的数据。 试点安全边际研究：通过管饲法向32只（每组8只犬）健康、9个月大的Beagle犬施用ilunocitinib（口服混悬液）的非最终制剂，每日一次，剂量为最大暴露剂量0.8mg/kg的0倍、1倍、3倍和4.5倍，直至第64天。由于3X和4.5X组出现严重不良反应，在第65天，4.5X组降至2X直至第185天。对照犬进行假给药。4.5X组中的1只犬和3X组中的2只犬由于嗜睡、呼吸困难、发烧、震颤和牙龈苍白的急性发作而提前安乐死(分别在第52、57和134天)，这些症状在通过经口管饲给药的4小时内开始。3只犬的显微病理学结果包括坏死性出血性肺炎，被认为继发于ilunocitinib诱导的免疫抑制和强饲给药。这3只犬中的2只出现了严重的白细胞减少症和中性粒细胞减少症，1只犬在安乐死前两周出现了严重的体重减轻。在研究期间的一个或多个时间点，给予ilunocitinib的12只犬（包括3只过早安乐死的犬）至少有一项红细胞参数（HCT、HGB或红细胞计数）下降，但绝对网织红细胞计数没有相应增加。其他与ilunocitinib相关的微观病理变化包括脾脏中最小至轻度的红细胞生成和色素增加、肝脏中最小至轻度的色素巨噬细胞以及骨髓中最小的脂肪细胞积聚。 注：药品如有新包装，以新包装为准。以上中文说明书信息概要由香港济民药业整理编辑，仅供参考，不作任何用药依据，具体用药指引，请参阅完整处方信息或咨询主治医师。 |
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