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翻译 上海市公共卫生临床中心 麻醉科 俞立奇 概述 早期诊断和及时治疗对于提高脓毒症和感染性休克患者的预后至关重要。在过去的二十年里，循证指南指导了适当的治疗，并建议实施集束化策略，在最初几个小时内提供基本治疗。在推出后不久，集束化策略的实施使得各种医疗保健机构的死亡率大幅下降。这些集束化治疗的主要优点是它们的通用性，使其适用于所有脓毒症患者。然而，同样的质量也代表了他们的主要缺点，因为它没有考虑到脓毒症患者群体中的显著异质性。最近，集束化治疗中的个体化治疗被建议作为进一步改善脓毒症患者预后的潜在策略。早期识别微生物及其耐药模式的新策略、重症患者抗生素动力学的先进知识、特定患者群体中更保守的液体治疗、早期使用儿茶酚胺的替代升压药，以及根据患者病情和感染部位量身定制的源头控制，都是为特定亚组患者提供个体化初始治疗的潜在方法。这些创新方法有可能改善感染性休克的管理。然而，它们在临床实践中的实施应该以确凿的证据为指导。因此，未来的研究必须评估这些策略的安全性、有效性和成本效益。 关键词 脓毒症，抗生素，集束化，源头控制，血管加压药，液体 集束化治疗与源头控制 在过去的二十年里，脓毒症和感染性休克患者的管理一直受到拯救脓毒症运动（SSC）循证建议的指导。这些建议是通过强调在规定时间内完成关键干预措施的集束化治疗实施的（图1）。2004年提出的最初的脓毒症集束化治疗包括复苏（五个要素）和管理（四个要素），分别在6小时和24小时内完成。从一开始，由于缺乏支持的证据，其中几项建议就受到了质疑。2013年，SSC对来自17个国家239家医院的32000份患者记录进行了全面评估，随后提出了对最初的复苏集束化治疗的修订。具体而言，集束化治疗被终止，集束化复苏被重组为由四个要素组成的3小时集束化方案和由三个要素组成的6小时集束化方案。在此过程中收集的数据表明，中心静脉压和中心静脉血氧饱和度的测量对于成功复苏并不重要。因此，这些元素从复苏策略中被移除。2018年，SSC根据2016年指南（版本）的建议发布了集束化治疗的更新版本。最显著的变化是将之前的3小时和6小时集束化方案合并为一个“1小时集束化”，目的是毫不拖延地开始复苏和管理。包括的五个要素是乳酸水平的评估、抗生素给药前的血培养、广谱抗生素治疗、给予30 mL/kg晶体液以恢复目标平均动脉压（MAP），以及如果液体复苏后未达到目标MAP，则开始使用升压药。几份报告表明，遵守集束化与严重脓毒症和感染性休克患者的死亡率风险降低有关。尽管存在一些不一致之处，但一项包括50项关于性能改善计划效果的观察性研究的荟萃分析表明，它们与更好地遵守脓毒症集束化治疗方案有关，同时与脓毒症和感染性休克患者的死亡率降低有关（比值比[OR]:0.66；95%置信区间[CI]:0.61-0.72）。一项大型观察性研究进一步证实了包与存活率之间的联系，该研究表明，当更快地完成3小时的脓毒症集束化治疗时，风险调整后的住院死亡率较低。在他们的研究中，Seymour等人研究了脓毒症集束化治疗的各个要素，发现抗生素给药时间显示出与完成整个方案相当的时间优势，而液体复苏没有显示出这样的优势。基于上述结果，循证指南强烈建议将标准操作程序纳入临床实践，作为提高患者预后和适当治疗的有效手段。标准操作程序源于早期目标导向治疗，并纳入脓毒症集束化治疗的要素。
图1 ：脓毒症集束化治疗的历史演变以及在特定条件和人群中潜在个体化的建议。ARDS，急性呼吸窘迫综合征。CVP，中心静脉压；ED，急诊科；ScvO2、中心静脉血氧饱和度。 虽然不包括在脓毒症集束化治疗中，但将源头控制视为管理的基本支柱，与抗生素治疗和脓毒症患者的复苏一起，这一点十分关键。脓毒症诊断需要识别器官功能障碍和确定致病感染，包括其部位和微生物种类。在来源识别过程中，考虑患者的病史，包括合并症、免疫抑制、最近的手术和其他相关因素，以及临床评估和针对性的影像学技术，如常规X线影像、超声和CT扫描。如文献所述，呼吸道感染是脓毒症最常见的原因，其次是腹部和泌尿道感染。目前的指南强调，需要迅速确定需要源头控制的特定感染解剖部位，并在医疗和组织管理可行的情况下尽快实施所需的源头控制干预。此外，建议移除可能成为脓毒症或感染性休克潜在来源的血管内通路装置。尽管有证据表明6至12小时的时间可能是有益的，但源控制的最佳持续时间尚未确定。阻碍源头控制措施纳入脓毒症集束化治疗的因素是尚不清楚在特定感染部位实施的最佳方法和时间表。 第一个24小时的个体化治疗 脓毒症的异质性是有效识别和治疗患者的持续挑战。有几个因素导致了这种异质性，包括传染源的类型、感染部位、宿主反应和使用的治疗干预措施。理想情况下，治疗干预应积极影响病理生物学级联反应，最终影响患者的临床病程。然而，不同的治疗方法可能对特定的患者亚群产生不同的影响，进一步使脓毒症管理复杂化。脓毒症集束化治疗的设计目的是简化患者脓毒症的早期检测和治疗。这些集束化治疗旨在普遍适用于所有脓毒症患者，这是它们的主要优势。然而，这也代表了一个主要缺点，因为这些包没有考虑到脓毒症人群的相当大的异质性。最近，科学界对治疗脓毒症患者的个体化方法的需求越来越大。以下部分重点评估脓毒症患者个体化治疗的具体方面的最新进展。 个体化抗生素治疗 抗生素治疗与源头控制相结合仍然是脓毒症管理的关键组成部分。在时间、分子和剂量方面适当的抗生素治疗已被证明可以显著降低感染性休克的死亡风险。为了充分覆盖感染性微生物，经常使用广谱抗生素从脓毒症/感染性休克的诊断直到抗生素敏感谱的识别和定义，而这个时段使用标准微生物学方法通常需要36至96小时。这种方法可能会使患者接触到大量的广谱抗生素，增加产生抗生素耐药性的风险。在多重耐药菌高发的地区，这种现象会加剧和放大，导致难治性细菌引起的细菌感染的传播。类似的方法可以应用于真菌感染和抗真菌治疗，对常用抗真菌治疗的耐药性增加，并且出现了高度耐药的酵母，如耳念珠菌。 近年来，新技术已经开发出来，用于早期识别传染源及其可能的耐药机制，特别是在呼吸道感染中。这可能允许在数小时内提供准靶向治疗或在病毒性肺炎等病例中停止抗生素治疗。这些新方法对于及时个体化抗生素治疗和减轻抗生素过度使用的负担以及相关难以治疗细菌的出现至关重要。然而，为了实现具有临床意义的结果，这些技术在临床环境中的应用要求专家对研究结果进行解释，将其纳入既定的抗菌药物管理计划至关重要。 在过去几年中，越来越清楚的是，选择合适的抗生素剂量也是实现临床治愈和减少耐药菌株出现的关键因素。各种因素，如药理学特征、患者临床状况和给药方法，都会影响作用部位抗生素的浓度，进而影响抗生素对抗微生物的疗效。为了确保最佳治疗，仔细评估所有变量以确定最合适的抗生素剂量至关重要。此外，对于具有特定临床条件的患者，如高肾清除率、高耐药性微生物和代谢不同的药物，可能需要评估药物血液浓度以确定正确的剂量。这些考虑强调了对脓毒症患者进行个体化治疗的重要性。 个体化液体复苏 如前所述，2021年版的指南建议在复苏的前3小时内静脉注射至少30 mL/kg的晶体液。还建议使用动态变量，包括被动抬腿、液体推注、每搏输出量变化、超声心动图和血清乳酸水平，来评估液体反应性，防止复苏期间液体过负荷。已经证明，在最初的几个小时内增加液体量，但在24小时内减少液体量，可以降低严重脓毒症和感染性休克患者的死亡率，并且总液体平衡呈正会使死亡率增加1.7倍。此外，在损伤控制剖腹术后的前48小时内，5至10升的液体平衡呈正是腹部开放患者发生肠瘘和腹部脓毒症的独立危险因素。因此，液体治疗方法已从大量液体复苏转向更具限制性的策略。多年来，建议采用允许性低血压和小容量复苏来治疗失血性休克，减少液体超负荷及其相关并发症。最近的一项随机对照试验评估了118名感染性休克患者的允许性低血压策略（MAP:60-65 mm Hg）与标准治疗（MAP:75-80 mm Hg）的差异。结果表明，在老年患者中，允许性低血压组的住院死亡率有所降低。一项对2463名年龄>65岁的感染性休克患者进行的随机对照试验显示，与常规治疗相比，采用允许性低血压策略（MAP:60-65mm Hg）使得血管升压药的使用减少，90天死亡率没有任何显著变化（41.0%对43.8%）。重症监护中脓毒症休克液体治疗的保守与开放方法和脓毒症中晶体液开放或血管加压素早期复苏试验旨在解决限制性与开放性液体输注是否会改善脓毒症和感染性休克患者的预后。在限制性组中，如果出现严重低灌注的迹象：乳酸水平>4 mmol/L，MAP<50 mm Hg，广泛的花斑或尿量<0.1 mL/kg/h，则允许额外的液体输注。在两项试验中，90天死亡率的主要结局指标没有差异。此外，对脓毒症初次复苏后限制性与开放性液体策略效果的研究进行荟萃分析后发现，限制性方法与机械通气持续时间的缩短有关，但对死亡率没有任何明显影响。 上述结果表明，液体限制性方法是安全的，可能对有液体超负荷并发症风险的个体特别有益，如手术患者和急性呼吸窘迫综合征患者。 个体化血管加压素治疗 感染性休克会导致宏观和微循环的严重破坏，导致组织灌注和氧合下降。大多数患者通常采用晶体和去甲肾上腺素进行液体复苏。在严重血管麻痹的情况下，可能需要高剂量的去甲肾上腺素来维持灌注压，这可能会增加儿茶酚胺相关不良事件的风险，如心动过速、心功能障碍和外周血管收缩。此外，高剂量的血管活性胺可以显著改变局部灌注、细胞代谢和免疫反应。为了减少或预防过量血管活性胺的不良反应，最近提出了一种儿茶酚胺节俭策略，包括使用类固醇和替代性升压药物。最近为脓毒症患者提供了不同的非肾上腺素能升压药，许多报告表明，多维方法可能比集束化治疗和指南中提出的单一方法更合适。根据其药理学特性和现有证据，加压素被推荐为对去甲肾上腺素无反应的患者的二线加压素。尽管其使用与死亡率的提高无关，但它似乎降低了心律失常的可能性和对肾脏替代治疗的需求。此外，除指端缺血外，不良事件没有增加。在治疗难治性感染性休克时，血管紧张素II已被证明能有效恢复约三分之二患者的MAP，对死亡率或不良事件没有明显影响。此外，二次分析表明，使用血管紧张素II作为第二或第三线升压药可能会降低特定亚组患者的死亡风险，如急性肾功能衰竭、肾素水平升高和低升压药剂量的患者。总之，采用个体化的升压药策略，结合多模式方法并采用去甲肾上腺素的替代品，似乎对感染性休克的特定患者群体有利。然而，需要额外的证据来验证这种方法。 个体化源头管理 在识别来源时，重症监护室（ICU）医生经常提出的问题通常涉及“如何”和“何时”管理或控制所识别的来源。理想情况下，最好的方法应该是有效和快速的，不需要手术（因此也不需要麻醉），不需要转运，也不需要引起生理失调的恶化。遗憾的是，感染的位置和强度以及个人的临床状态等变量的广泛多样性，给管理每个脓毒症患者感染源的最佳方法带来了不确定性。此外，还需要考虑其他因素，例如外科医生和介入放射科医生的可及性和专业知识。因此，建议采用量身定制的多学科方法，允许患者特定的决策考虑所有相关因素。 在评估干预的最佳时机时，现有证据主要包括回顾性研究，这些研究往往受到方法学局限性的困扰，主要是在腹腔感染或坏死性筋膜炎患者队列中进行的，因此很难概括这些发现。一项针对44个德国ICU的前瞻性、观察性、多中心队列研究评估了1011名严重脓毒症或感染性休克患者的抗生素治疗时间、感染源控制时间和抗生素治疗充分性的影响。作者发现，手术或介入源头控制延迟>6小时与死亡率增加有关（42.9%对26.7%，p<0.001）。一项大型前瞻性观察分析评估了时间对西班牙99个外科医疗ICU中3663名严重脓毒症或感染性休克患者来源控制的影响。作者证明，尽管基线时疾病严重程度较高，但在调整后的分析中，接受来源控制措施的患者死亡率较低（OR:0.81；95%CI:0.66-0.99，P=0.044）。在这项研究中，源头控制的中位时间为4.6小时（四分位数间距[IQR]：1-11.5小时）。值得注意的是，作者没有在12小时后采取的源头控制措施与死亡率增加之间建立联系。这一观察结果的一个可能原因是，临床团队认为，在早期采取源头控制措施的患者中，源头控制措施更为紧迫，而多元分析中没有考虑这一因素。在脓毒症患者中，源头控制可能会推迟，因为在初步评估期间，小的感染部位可能不明显，或者医生可能会延迟对病情较稳定的患者进行源头控制。一项跨国观察性研究（腹部脓毒症研究）进行了事后分析，该研究涉及来自42个国家306个ICU的2621名成年腹内感染患者，结果显示，在2至6小时内进行的紧急源头控制与生存几率增加有关，而在2小时内或延迟6小时后进行的紧急来源控制则与生存几率无关。经验性抗菌治疗的适当性对生存率没有显著影响，这表明来源控制可能对结果更具决定性。总之，有证据表明，及时的源头控制可以提高生存率；然而，对于每种情况，都需要仔细评估适当的时机。在某些情况下，临时策略可能更合适。时间可能由生理因素决定，一些患者可能在第一个小时内身体不适，需要接受大手术。在这种情况下，可以采取创伤性较小的策略作为第一步。尽管这种方法通常可以暂时控制感染源，但当患者病情好转时，不应推迟确定性干预，因为源头控制不足会导致持续感染、脓毒症和感染性休克。在这种情况下，可能需要采取更积极的方法，不应推迟。 在完成源头管理后，最常见的问题是源头管理是否已成功执行。可以采用多种方法来评估源头控制的适用性，包括临床评估、生物标志物测量和针对性影像学检查。感染源根除不足的患者在初次治疗后，临床状况往往没有改善或恶化，全身炎症和器官衰竭持续存在。常用的生物标志物，如C-反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT），可能有助于识别所讨论的疾病。然而，手术造成的损伤会破坏生理屏障，引发全身炎症反应，因此很难将感染的临床和生化症状具体归因于感染的持续存在。在术后阶段观察到这种特异性的局限性。PCT已被广泛研究，发现当用作大手术后不受控制的感染的早期指标时，PCT比其他生物标志物更敏感。此外，在这方面，其动态变化而不是浓度可能更重要。总之，脓毒症的源头控制管理需要个体化的方法和团队成员之间的协作。包括外科医生、传染病医生、介入放射科医生、介入内窥镜医生、麻醉医生和重症监护医生参与的多学科方法对于为每个患者确定最有效的源头控制策略至关重要。时机对于源头控制十分关键，在考虑患者生理状态的同时，应及时干预。持续重新评估患者以确定控制感染的潜在不足和失败也是非常重要的。 结论 已经证明，使用一种结合集束化治疗方案来管理脓毒症和感染性休克患者最初几个小时的方案化方法可以提高存活率。然而，与感染性休克相关的死亡率仍然很高，特别是在特定的亚组中，如那些患有严重既往合并症或多器官衰竭的亚组。为了进一步改善患者的预后，建议对集束化治疗中包含的治疗成分进行个体化，并采取源头控制措施。近年来，早期微生物鉴定和抗生素耐药定义的新技术、不那么激进的液体复苏以及在特定患者类别中早期使用去甲肾上腺素替代品的多模式方法似乎是在最初几个小时内对感染性休克患者进行个体化治疗的有利策略。同样，建议采用由多学科团队定义的个体化源头控制方法，对重症患者采用不那么激进的时间框架和方法。尽管这些创新方法在加强感染性休克的管理方面显示出希望，但它们在临床实践中的常规使用必须得到强有力的证据的证实。至关重要的是，未来的研究应评估这些策略在不同患者群体中的安全性、有效性和成本效益，以确定它们是否比当前的治疗标准有明显的益处。 原文地址：Semin Respir Crit Care Med 2024;45:503–509. Doi ：10.1055/s-0044-1789185. |
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