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一、司美格鲁肽周制剂是兼具降糖、减肥、保护心血管的 GLP-1RA 周制剂 司美格鲁肽周制剂是最年轻的胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）周制剂。SUSTAIN 系列 3 期临床试验数据证实，司美格鲁肽周制剂降糖效果显著，但不增加 T2DM 患者的低血糖风险，并且减重疗效显著。SUSTAIN 6 研究证实，司美格鲁肽周制剂可降低 T2DM 患者 26% 的主要不良心血管事件（MACE）（如心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致命性卒中）风险。 SUSTAIN 系列研究的结果显示，相较于目前已经上市的降糖药物，司美格鲁肽周制剂在不同病程、不同背景治疗、不同种族以及中度肾功能不全等特殊人群中，均能助力 T2DM 患者的复合终点（HbA1c ＜ 7% + 无低血糖事件 + 无体重增加）达标率。 二、超重/肥胖患者使用司美格鲁肽周制剂焦虑多 司美格鲁肽在超重/肥胖糖尿病治疗中展现出的优异减重效果，受到众多肥胖患者的青睐，司美格鲁肽目前已成为国内和全球最热销的减肥药。 随着司美格鲁肽周制剂的井喷使用，「长期使用司美格鲁肽周制剂对她（他）们健康影响到底就利多还是弊多？」的问题日渐成为医生、肥胖患者，特别是非糖尿病超重/肥胖患者的焦虑。 2024.9.9～9.13 在西班牙首都马德里举行的欧洲糖尿病研究协会（EASD）2024 年年会上，英国爱丁堡大学医学信息学专家 Helen Colhoun 博士发布的 SELECT 研究及 SELECT 亚组分析打消了肥胖患者的焦虑。 三、司美格鲁肽长期使用，能降低非糖尿病超重/肥胖肾功能受损 CVD 患者的 MACE 和死亡风险 司美格鲁肽对超重/肥胖人群心血管结局影响（SELECT）试验显示：超重/肥胖、心血管疾病但没有糖尿病的人，接受司美格鲁肽周制剂治疗 3 年或更长时间后，与安慰剂相比，因心血管疾病而导致的 MACE 或死亡风险降低了 20%，二期研究参与者还平均减掉了 9.4% 的体重。 SELECT 试验亚组分析进一步发现：与安慰剂相比，司美格鲁肽周制剂治疗 3.5 年可使肾功能受损的非糖尿病超重/肥胖心血管疾病患者的 MACE 降低 31%，MACE 和任何原因死亡的风险降低 33%。 英国爱丁堡大学医学信息学专家 Helen Colhoun 博士在欧洲糖尿病研究协会（EASD）2024 年年会上介绍了这一研究结果时高兴的告诉所有的与会者：这些发现具有重要的临床意义。 四、SELECT 的预设分析 SELECT 研究招募了 41 个国家的 17604 名体重指数（BMI）不小于 27 kg/m²（平均 BMI 为 33 kg/m²）且有 CVD 病史的超重/肥胖非糖尿病心血管疾病患者成年人参与研究，参与者每周接受一次司美格鲁肽周制剂（2.4 mg，n = 8803）或安慰剂（n = 8801）治疗，中位随访时间为 3.5 年。 3 年以上的 SELECT 试验结果显示，超重/肥胖、心血管疾病但没有糖尿病的人，在接受司美格鲁肽周制剂治疗 3 年或更长时间后，与安慰剂相比，因心血管疾病而导致的 MACE 或死亡风险降低了 20%，二期研究参与者还平均减掉了 9.4% 的体重。 五、SELECT 亚组分析 SELECT 亚组分析的目的，是研究司美格鲁肽周制剂对肾功能受损的非糖尿病超重/肥胖心血管疾病患者的 MACE 有何影响——到底是有利还是有弊？ SELECT 亚组分析设定司美格鲁肽周制剂治疗中位数 3.5 年过程中的 MACE 和任何原因死亡作为研究的终点。 在 SELECT 试验的全部参与者中，使用司美格鲁肽周制剂的参与者中有 11.1% 的 eGFR < 60 mL/min/1.73 m2，而使用安慰剂的参与者中这一比例为 10.7%，其余患者的 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m2。 使用司美格鲁肽周制剂患者中，有 12% 的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）为 30～300 mg/g，使用安慰剂参与者中 11% 的 UACR 为 30～300 mg/g。 SELECT 亚组分析发现： 1、UACR < 30 mg/g 的参与者，使用司美格鲁肽周制剂治疗 3.5 年的 MACE 事件发生率为 5.9%，使用安慰剂的对照组 MACE 事件的发生率为 7.3%（HR，0.80；95% CI，0.70-0.90）。 2、UACR ≥ 30 mg/g 的患者，使用司美格鲁肽周制剂治疗的 MACE 事件发生率为 9.9%，安慰剂组为 12.3%（HR，0.80；95% CI，0.62-1.02），MACE 和任何原因导致的死亡的发生率也是类似的结果。 3、在中位数 3.5 年的治疗研究过程中，与安慰剂相比，使用司美格鲁肽周制剂肾功能正常（eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m2）参与者的 MACE 降低了 18%（分别为 6.0% 和 7.3%；HR，0.82；95% CI，0.72-0.92），因 MACE 和任何原因的死亡减少 18%（7.5% vs 9.0%；HR，0.82；95% CI，0.74-0.92）。 4、与安慰剂相比，肾功能受损的非糖尿病超重/肥胖心血管疾病参与者（eGFR < 60 mL/min/1.73 m2）在中位数 3.5 年的治疗研究过程中，使用司美格鲁肽周制剂的参与者 MACE 降低 31%（9.7% vs 13.5%；HR，0.69；95% CI，0.52-0.90），MACE 和任何原因的死亡风险降低 33%（12.6% vs 17.9%；HR，0.67；95% CI，0.53-0.84）。 六、SELECT 亚组分析的重要临床意义 Colhoun 博士在报告时说：我们之所以在 SELECT 亚组分析中研究任何原因导致的死亡，是因为在肾功能降低的人群中，总是存在其它原因导致死亡的意外风险。 司美格鲁肽周制剂长期治疗对基线时 eGFR 降低与没有降低的超重/肥胖心血管疾病非糖尿病患者一样好——均能降低 MACE 以及任何原因导致的死亡风险，至少具有同样的疗效；此外，司美格鲁肽周制剂与 MACE 降低 20% 有关，在基线时尿蛋白正常或蛋白尿阳性的患者中具有一样效果。 英国剑桥大学内分泌生理学教授菲奥娜·格里布尔（Fiona Gribble，MBChB，DPhil）在评论这项工作时说：很高兴看到 SELECT 研究没有需要排除的亚组，我认为 SELECT 研究数据非常令人信服地表明，司美格鲁肽周制剂对患有超重/肥胖心血管疾病的非糖尿病患者，无论肾功能受损不受损都非常有效。 另一位主持人，丹麦哥本哈根大学医学生理学教授、生物医学科学系副主任、医学博士 Jens Holst 也对这项工作发表了评论：肾功能受损人群中主要心血管事件及死亡的减少效应很难让人理解，这有点像对 HbA1c 的影响，HbA1c 的基线值越高，有效治疗后 HbA1c 的下降幅度越大。研究数据令人鼓舞，现在很多人都在谈论肾功能和 CVD 之间的联系，这项研究进一步支持「改善一个，也会改善另一个」的观点。 小结 司美格鲁肽在 2 型糖尿病治疗中表现出的卓越降糖、减重作用及降压、调脂、心血管肾脏保护作用已被 SUSTAIN 系列研究和现实世界的临床实践证实。但是，非糖尿病超重/肥胖人群能否长期使用司美格鲁肽周制剂进行减肥治疗，长期使用司美格鲁肽是否会给她（他）们的身体带来更多的伤害，长期困扰着医生和病人。 司美格鲁肽 3 年多的治疗使非糖尿病超重/肥胖心血管疾病患者的 MACE 或死亡风险降低了 20%，平均减重 9.4%；3.5 年的治疗使肾功能受损的非糖尿病超重/肥胖心血管疾病患者的 MACE 降低 31%，MACE 和任何原因死亡的风险降低 33%，没有发生恶心、腹泻、胃肠道不适以外的其它不良反应，SELECT 试验及亚组分析使占全球人口 42% 的超重/肥胖人群打消了对司美格鲁肽治疗的焦虑，增强了他们战胜肥胖的信心。 非常感谢 Colhoun 博士及参与 SELECT 研究的来自全球 41 个国家的 17604 名非糖尿病超重/肥胖心血管疾病患者，她（他）们为世界糖尿病、肥胖症、慢性肾病等慢病的防治做出了重要贡献。 |
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