司美格鲁肽、利拉鲁肽、奥利司他.....减重时如何选择？

周磊_ECHO 2024-10-05

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肥胖不仅影响我们的美观，还危害到我们的健康，它是一种慢性疾病。很多「胖胖」们为了能够「躺瘦」，通过各种渠道购买减肥产品，甚至超适症应用药物减重，这些可能会带来各种疾病隐患。

目前我国 FDA（国家药品监督管理局）批准可以用于减肥的药物：奥利司他和利拉鲁肽。美国 FDA 批准的用于治疗肥胖的药物，包括：奥利司他、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽和司美格鲁肽。让我们和大艺医生一起了解这些减肥药吧！

奥利司他

奥利司他是我国第一个批准的甲类非处方药减肥药。

奥利司他是胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃中的胃脂肪酶和小肠腔内的胰脂肪酶活性丝氨酸部位形成共价键，使酶失去活性。失活的酶不能让食物中的脂肪 (主要是甘油三酯) 水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未被分解的脂肪不能被身体吸收，从体内直接排泄出去，减少了脂肪的摄入，以此达到控制体重的效果。

FDA 批准的奥利司他适用于两类人群：

一类为体重指数（BMI）≥ 30 kg/m² 的肥胖患者；

一类为 BMI ≥ 27 kg/m² 且存在危险因子（如高血压、糖尿病等症状）的患者。

在我国，用于肥胖或体重超重（BMI ≥ 24 kg/m²）患者的治疗。

使用方法：

常规口服剂量是每日 3 次，每次 120 mg；对于 BMI ≥ 28 kg/m² 或没有更多其他危险因素的患者，也可采用每日 3 次，每次 60 mg 的给药方法。（美国 FDA 已批准用于 12 岁及以上的儿童，剂量为 120 mg，每日 3 次。）

饭前即服、饭中或饭后至少 1 h 口服，如果不吃饭或饮食中不含脂肪可不服本品。如果治疗开始后 12 周内患者体重减轻不到 5% 应停止使用奥利司他。

不良反应及应对措施：

在服用奥利司他后，大约 97% 的剂量从粪便中排出，其中含 83% 的原形药。常见不良反应是胃肠道反应，主要表现为胃肠排气增多，脂肪泻、油性大便、大便失禁等，尤其高脂肪饮食时最容易发生。停药后 48 ~ 72 小时粪便中脂肪含量便可恢复到治疗前水平。告知患者：用药的头 3 个月，可穿着女性的卫生护垫或纸尿裤预防。

奥利司他最严重的不良事件是肝脏损害。告知患者：用药期间，当出现乏力、肝区有疼痛感、肤色发黄或尿色发黄等症状时，应立即停药，并检查肝功能。

奥利司他可减少脂溶性维生素（A、D、E、K）和 β-胡萝卜素的吸收，长期服用还需要额外补充脂溶性维生素。告知患者：应购买含维生素 k 的复合维生素且在服用奥利司他 2 小时后或在睡前服用。

其他的不良反应包括头痛、焦虑、疲劳、直肠出血和月经不调等。

相互作用：

① 可降低环孢素、胺碘酮、避孕药的血药浓度；

② 奥利司他有一定的降血糖和降血脂作用，需要调整降糖药、调脂药的剂量；

③ 奥利司他降低维生素 K 的吸收，增加华法林的出血风险；

④ 与其他药物联用通常需要间隔 2 小时（若与左甲状腺素钠联用，给药时间至少间隔 4 小时）。

禁用人群：

妊娠患者、慢性吸收不良综合征患者、胆汁淤积症患者、已知对本品或任何成份过敏的患者。

慎用人群：

高草酸尿或草酸钙肾结石的患者。

利拉鲁肽

2014 年，利拉鲁肽 3 mg 成为首个引入美国市场用于治疗成人肥胖的 GLP1 减重药物。2019 年美国 FDA 批准利拉鲁肽（1.8 mg）用于治疗 ≥ 10 岁的儿童和青少年 T2DM 患者，利拉鲁肽（3.0 mg）用于 ≥ 12 岁、体质量超过 60 kg 及 BMI ≥ 30 kg/m² 青少年患者的减重治疗。

2023 年 7 月，国产利拉鲁肽注射液在我国批准用于肥胖或超重患者的减重治疗，为我国首款减肥针。我国尚未批准任何 GLP-1RA 用于治疗 18 岁以下儿童和青少年 T2DM 患者。

利拉鲁肽的减重作用机制主要包括：

（1）抑制食欲，减少摄食，显著增加下丘脑弓状核饱食信号的水平，并抑制弓状核饥饿信号的增加，从而增加饱食感，减少热量摄入；

（2）增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，并促进棕色脂肪产热；

（3）作用于胃肠道，延缓胃排空和胃肠蠕动，并减少五肽胃泌素刺激的胃酸分泌。

慢性体重管理适用人群：

初始 BMI ≥ 30 kg/㎡（肥胖）；或 BMI ≥ 27 kg/m²（超重），且存在至少一种体重相关共病（如高血压、2 型糖尿病或血脂异常）的成人。

美国 FDA 批准 12 岁及以上儿科患者：体重超过 60 kg，且初始 BMI 相当于成人初始 BMI ≥ 30 kg/m²（肥胖）的 12 岁及以上儿科患者。

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利拉鲁肽剂量递增时间表

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成人患者如不能耐受 3 mg 的剂量，停用利拉鲁肽。如在剂量递增期间不能耐受增加的剂量，应考虑将剂量递增延迟约 1 周。在开始使用利拉鲁肽的 16 周后评估体重的变化，如果没有减去至少 4% 的基线体重，则停用利拉鲁肽，因为继续治疗不太可能达到和维持有临床意义的体重减轻。

儿童患者如不能耐受每日 3 mg 的剂量，可将维持剂量降至每日 2.4 mg。如果不能耐受 2.4 mg 的剂量，应停用利拉鲁肽。在剂量递增期间不能耐受增加的剂量，剂量也可以降低到以前的水平。儿科患者的剂量递增可能需要长达 8 周的时间。在接受维持剂量 12 周后评估 BMI 的变化，如果患者 BMI 与基线相比未能减少 1% 及以上，则停用利拉鲁肽，因为继续治疗不太可能达到和维持有临床意义的体重减轻。

GLP-1RA 的不良反应：

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禁用人群：

（1）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者；

（2）有甲状腺髓样癌（MTC）病史或家族史患者；

（3）２型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）患者。

不推荐人群：

终末期肾病、重度肝功能受损患者；妊娠期和哺乳期妇女；炎症性肠病或胃轻瘫患者应慎用。

国外批准的减肥药

（1）司美格鲁肽

2021 年 6 月 4 日，美国 FDA 批准将司美格鲁肽 2.4 mg（目前，我国用于 2 型糖尿病治疗的最大推荐剂量 1 mg）用于成年人群 BMI ≥ 30 kg/m²的肥胖者或 BMI 在 27 ~ 29.9 kg/m²之间至少伴一种体重相关疾病（如高血压或胆固醇或 T2DM）的肥胖或超重成人的慢性体重管理和 12 岁及以上儿童患者的慢性体质量管理。

减重作用机制同利拉鲁肽。

用量与用法：

降糖用量用法：本品起始剂量 0.25 mg，皮下注射，每周 1 次，连续 4 周；此后，剂量增至每次 0.5 mg；如果血糖控制不佳，0.5 mg 剂量在维持 4 周后再增至极量每次 1 mg，每周 1 次。

减重用量用法：第一个月 0.25 mg，第二个月 0.5 mg，第三个月 1.0 mg，第四个月 1.7 mg，第 5 个月 2.4 mg。每周一次皮下注射。

每周可在任意时间给药，但两次给药间隔应超过 2 d。如果漏服，应在 5 d 内补充注射；超过 5 d，按照原计划进行下次给药。

不良反应及对应措施：

胃肠道不适的症状，包括恶心、腹胀、腹泻、呕吐、便秘、腹痛。从适度剂量开始，在耐受范围内逐渐增加剂量。由于胃肠道反应存在潜在的脱水风险，请确保充足的水合作用来抵消液体不足。

应用司美格鲁肽患者进食高脂肪食物（油炸食品和油腻食物）、反式脂肪和饱和脂肪（如全脂牛奶、浓奶油、全脂奶酪、黄油、冰淇淋和大多数红肉）、高糖食物、高钠食物、精制碳水化合物、高血糖淀粉类蔬菜（如土豆、南瓜、玉米、胡萝卜和豌豆）等食物可加重胃肠道不适的症状。

使用 GLP-1RA 可能会提高心率，但不会诱发心律失常，使用控制心室率的药物来控制症状。

初始应用如出现荨麻疹，可服用抗过敏药物对症治疗，并停药。

司美格鲁肽联合磺脲类药物或胰岛素治疗时，增加低血糖的风险，可以通过减少磺脲类药物或胰岛素的剂量来减少低血糖的发生。应告知患者在高危作业如驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖。

部分人群在用药过后还可能发生急性肾损伤、视网膜损害、超敏反应或肿瘤等严重不良反应，因此，一定要在药师或者医师的指导下使用该药物。

司美格鲁肽应用前应检查降钙素、癌胚抗原、肝功、肾功、腹部超声，甲状腺超声等，并定期复查。

哺乳期禁止使用司美格鲁肽，对于准备怀孕或已经怀孕的患者，由于该药半衰期较长，计划妊娠前应至少停用 2 个月。

禁忌人群同利拉鲁肽。

（2）芬特明

芬特明是中枢去甲肾上腺素能激动剂，它促进去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的释放，降低食欲。FDA 在 1959 年批准芬特明适用于短期 (≤ 12 周) 治疗，用于 BMI ≥ 27 kg/m²且有一种或多种与肥胖相关的合并症（如 2 型糖尿病、高血压和/或血脂异常）且有减重动机的成人。亦可用于 16 岁或 16 岁以上青少年的短期治疗（3 个月）。

推荐剂量包括 7.5 mg、15 mg、30 mg 或 37.5 mg，不良反应包括口干、失眠、心悸、烦躁、焦虑、头晕、心动过速、高血压以及危险性较小的原发性肺动脉高压，不良反应呈剂量依赖性；但有效性并不随着剂量的增加而增加。

禁忌症：妊娠、哺乳、冠心病、未控制的高血压、心律失常、甲状腺功能亢进、青光眼，并且不建议与选择性的血清素再摄取抑制剂一起使用。

（3）芬特明/托吡酯

托吡酯是一种 γ-氨基丁酸激动剂、谷氨酸拮抗剂和碳酸酐酶抑制剂。芬特明/托吡酯对减重的作用机制：一是促进多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质的释放，抑制下丘脑释放儿茶酚胺，并阻断神经末梢对儿茶酚胺的再摄取来降低食欲。二是芬特明/托吡酯不仅增加了产热量，还增加了肌肉、脂肪和其他组织对葡萄糖的摄取和利用。

FDA 在 2012 年批准芬特明/托吡酯为第一个可以长期治疗（> 12 周）肥胖的联合药物，适用于 BMI ≥ 30 kg/m² 或 BMI ≥ 27 kg/m² 且至少有一种肥胖相关共病的成人。年龄大于 12 岁。

建议芬特明/托吡酯初始剂量为 3.75/23 mg，每日 1 次，如果耐受性良好，2 周后应增加至 7.5/46 mg。如果治疗 3 个月后体重减轻的幅度小于 3%，则建议停止治疗或增加剂量到 15/92 mg，如果患者对药物的耐受性较差，需缓慢调整药量。

芬特明/托吡酯最常见的不良反应包括血压升高、头晕、头痛、震颤、失眠、口干和胃痛。不建议孕妇和备孕女性使用。

（4）纳曲酮/安非他酮

安非他酮是多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可刺激下丘脑中抑制食欲性 POMC 神经元的活性。与纳曲酮合用，阻断阿片受体介导的 POMC 神经元自动抑制会导致持续的食欲下降。适用于 BMI ≥ 30 kg/m² 或 BMI ≥ 27 kg/m² 且至少有一种肥胖相关共病的成人。年龄大于 18 岁。

纳曲酮/安非他酮初始剂量为 8 mg /90 mg 第一周：每天早上一片；第二周：每天早晚各一片，第三周：每天早上 2 片，晚上 1 片，第 4 周：每天早上 2 片，晚上 2 片。

不良反应：口干、恶心、呕吐、易怒、腹泻、便秘、头痛、失眠、头晕、高血压、癫痫发作和躁狂症等。

禁忌症：妊娠，哺乳，未控制的高血压，癫痫发作，双向情感障碍，神经性厌食或食欲过盛，突然停用酒精和抗惊厥药物。长期使用阿片类药物和单胺氧化酶抑制剂。