非小细胞肺癌治疗的演变：手术模式向更加个体化的方向转变

zjnbyys 2024-10-14

展开全文

*仅供医学专业人士参考

发表杂志：JTCVS

影响因子：4.9

发表时间：2024-07-25

摘要：

手术治疗是肺癌综合治疗的重要组成部分，尤其是早期非小细胞肺癌（NSCLC）。随着对该病认识的深入，我们发现肺癌多见于年轻女性。对于亚洲地区，非吸烟人群中早期以GGO为主的肺癌检出率较高。因此，外科手术策略也随着疾病谱的变化而相应地进行了改革。因此，在治疗时间窗内进行适当的手术治疗，可最大限度地延长患者的生存期，减少并发症的发生。本文总结了小NSCLC手术治疗的转变，并希望启发进一步的创新，以填补未满足的需求和更个体化的方法之间的差距。

肺癌是男性最高发的癌症，也是男性和女性癌症相关死亡的主要原因。高达85%的肺癌病例为非小细胞肺癌（NSCLC）。在每年新诊断的NSCLC中，约三分之一处于临床评估的早期阶段，通常可以接受手术进行根治性切除。自上个世纪初至近年来以来，随着NSCLC疾病谱的变化，早期NSCLC的外科治疗发生了变化，本文主要按时间顺序对早期NSCLC外科治疗的变化进行总结（图1），并对早期NSCLC外科治疗的未来前景进行简要概述。

手术历史时间轴：

1933 年，Evarts A. Graham为一名左上叶鳞癌并侵犯左下叶支气管的患者实施了第一例成功的全肺切除术。当时，人们认为无论肿瘤的大小和位置如何，都需要切除足够大的范围。因此，在20世纪50年代之前，全肺切除术一直是肺癌的标准手术。

1950年，Churchill等人报道，肺叶切除术和全肺切除相比可显著延长5年总生存率（12% vs 19%）和降低死亡率（22.8%比14%）。外科医生意识到，足够切缘的肺叶切除术可能是某些患者的正确选择。为了避免全肺切除术，尤其是对于老年或心血管功能较差的患者，出现了支气管成形术和血管成形术。1951年，Cahan等人提出了“根治性全肺切除术”，其中增加了肺门和纵隔区域的淋巴结清扫术 (LND)。9年后，Cahan 等人报告了接受“根治性肺叶切除术”的患者的结果，该手术逐渐成为肺癌患者的标准解剖切除术，以降低手术死亡率并保留更多的肺实质。

1976 年，Paulson等人调查了1945-1949 年、1950-1959 年和 1960-1969 年三个时期 249 名患者的术后生存情况。1960 年后，淋巴结清扫术（LND）开始应用，处理淋巴结的策略也随之改变。然而，20 世纪 50 年代和 60 年代 III 期患者的 5 年生存率分别为 6% 和 8%，这表明 LND 并无明显益处。因此，由于 LND 对患者的预后影响甚微，并未被常规推荐使用。在随后的几十年里，淋巴引流的详细路径逐渐被报道出来。

对于早期外周型 NSCLC，关于肺叶切除术还是肺局限切除术更适合该人群的问题一直存在争议。肺段切除术于 1973 年作为原发性肺癌的意向性根治术首次被记录在案，其中包括过去15年对119名患者进行的123次肺段切除术，这对当时的肺叶切除术标准提出了挑战。因此，研究人员认为，对于心肺功能储备较差的肺癌患者，肺段切除术更为合适。但当时的胸片由于分辨率低，很容易漏诊小肺癌。20 世纪 80 年代，计算机断层扫描（CT）在肺癌中的广泛应用有助于发现较小的结节。外科医生认为应该进行局限性切除，以尽可能为患者保留正常的肺实质。1995 年，肺癌研究小组公布了一项前瞻性随机临床试验，对 247 名 I 期周围型 NSCLC 患者进行了肺叶切除术与局限性切除术的效果比较。由于局限性切除术死亡率较高（增加 30%），局部复发率较高（增加三倍），肺叶切除术自此成为外科治疗的金标准。

外科策略的最新进展：

在过去的 30 年中，通过高分辨率 CT 筛查可观察到的磨玻璃阴影（GGO）的出现使 GGO 的检测数量激增，并引起了全世界的关注。1989 年，Gamsu 及其同事根据高分辨率 CT 的研究结果，首次提出了 “CT密度增高的混浊”，并认为这是炎症过程活跃的标志。1991 年，GGO 一词被用来代表非特异性的放射学发现，包括肺泡蛋白沉积症、特发性肺纤维化、外源性过敏性肺泡炎或脱屑性间质性肺炎。Jang和同事在1996年提出局灶性GGO是肺腺癌（LUAD）的早期体征。考虑到最新和公认的 GGO 分类法，GGO 被分为纯 GGO 和部分实性结节，包括实性肿瘤占比（CTR）在内的参数被用来测量 GGO 的实性成分比例。

根据回顾性研究，研究人员认为术前 GGOs 的薄层 CT 图像可以很好地预测 LUAD 患者的侵袭性和淋巴结状态，CTR <0.50 被认为是预测“早期”阶段最有希望的定义之一。对这部分患者而言，避免 LND 的局限性切除被认为是可行的。因此，日本临床肿瘤学组（JCOG）肺癌手术研究小组开展了一系列临床研究，希望在手术前设定放射学标准来无创预测病理（图2）。表1还总结了现有试验的利弊。

JCOG0201：

作为一项开创性工作，前瞻性观察研究JCOG0201在2002年至2004年期间招募了543名患者，以确定可用于术前预测临床 T1N0M0 周围型肺癌病理浸润性的薄层 CT 放射学标准。这项研究的主要目标最终未得到统计学证实。亚组分析发现，如果放射学以病灶直径 ≤2.0 厘米、CTR≤0.25为界限，预测病理非浸润性腺癌的特异性（术后病理无淋巴结转移和血管侵犯）的特异性达到 98.7%，但准确性仅为 38.8%。这一临界值只能避免过度治疗。基于JCOG0201的研究结果，2009年JCOG启动了一系列临床研究，旨在进一步探讨亚肺叶切除术治疗放射学浸润性或非浸润性外周型GGO特征肺癌的有效性和安全性（图2）。

2011 年，国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会提出了新的 LUAD 分类法，其中原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）被认为是 LUAD 的前期和微浸润性病理分期。Zhang 及其同事证实了特定肿瘤组织学中淋巴结不会转移，包括 AIS 和 MIA。因此，根据术中冰冻切片（FS）病理诊断，自 2011 年起开始对小体积周围型 LUAD 实施楔形切除术，术中冰冻切片与最终病理在鉴别浸润性腺癌（IAC）和非典型腺瘤性增生/AIS/MIA 方面的一致率为 95.9%。虽然43.1%的患者接受了楔形切除术，10.7%的患者接受了肺段切除术，但楔形切除术后的AIS/MIA和肺叶切除术后的IAC的5年无复发生存率（RFS）成功地被术中FS分层（100% vs 74.1%）。Zhang及其同事的回顾性研究显示，虽然有 6.3% 的患者从最终病理升级了诊断，但术中 FS 指导下的楔形切除仍足以治疗 FS 低估的 IAC，5年无复发生存率为 100%。因此，FS可以有效地指导外周小体积LUAD的切除策略，努力实现保肺的个体化方法。为了区分FS的作用，值得注意的是，我们在这里提到的FS仅用于肿瘤诊断。

Yotsukura 及其同事和Li及其同事的10年随访研究证实，AIS/MIA 患者术后的 10 年 RFS 非常理想（100%）。值得注意的是，肺叶切除术占了相当大的比例（分别为56.3%和36.8%），从今天的角度来看，这部分患者应当保留更多的肺实质。当局限性切除就足够时，肺叶切除这种不保留肺实质的切除而不是亚肺叶切除可能就是过度的。同样的观点也适用于，在不必要的情况下进行LND。

JCOG0804：

针对放射学非浸润性肺癌，2009 年启动了单臂临床研究JCOG0804，进一步研究楔形切除术（n=258）和肺段切除术（n=56）的有效性和安全性。然而，直到2022年才有了结果。5年RFS达到99.7%，且无局部复发。10年RFS和总生存率分别为98.6%和98.5%。根据 LUAD 的新分类，JCOG0201标准的预测准确率仅为 62.2%，而术中 FS 诊断 AIS/MIA 的预测准确率为 96.1%。一方面，由于IAC的5年RFS良好（99.1%），在JCOG 0804中，亚肺叶切除术不会导致浸润性LUAD治疗不足。另一方面，人们被良好的预后蒙蔽了双眼，没有注意到 JCOG0201标准的预测准确性不足，直到 JCOG1211 结果公布。

JCOG1211：

多中心单臂研究JCOG1211于2013年启动，评估了放射学浸润性肿瘤（肿瘤≤2.0厘米，CTR在0.25和0.50之间；肿瘤2.0和3.0厘米，CTR≤0.50），肺段切除术的手术疗效和安全性。整组患者的5年RFS为98.0%。根据新的 LUAD 分类，该组患者的浸润性诊断准确率仅为 42%。其余 58% 的患者经病理证实为 AIS/MIA。在这组患者中，除了11%直径≤ 2.0 厘米、CTR ≤0.25 的非外周肿瘤外，其他患者都必须进行肺段切除术，因为在深部、中央或其他麻烦的位置进行楔形切除难度很大。而 47% 的患者本可以接受楔形切除术，保留更多的肺功能，并完整地保留肺门结构。因此，JCOG1211对 0.25 < CTR <0.50 的小肿瘤浸润性的预测准确性并不令人满意，这导致本可接受楔形切除术的 AIS/MIA 患者应用肺段切除术而保肺率较低。AIS/MIA术后预后良好，这加强了将AIS/MIA与IAC区分开来的临床意义，有利于进行更广泛的手术。

此外，根据 Yotsukura 及其同事的研究，AIS 和 MIA 患者在切除术后 10 年的远期二次原发性肺癌（SPLC）估计发病率分别为 5.6% 和 7.7%，初次手术与 SPLC 发生之间的中位间隔时间分别为 87 个月和 97 个月。同样，在 Li 及其同事的研究中，AIS 和 MIA 患者术后 10 年的 SPLC 发生率分别为 8.4% 和 4.3%。AIS 和 MIA 患者从初次手术到发生 SPLC 的中位间隔时间分别为 92 个月和 31 个月。因此，出现 SPLC 并需要进行第二次手术的患者会进一步丧失功能性肺组织。如果患者在第一次手术中仅对 AIS/MIA 结节进行了楔形切除，则可以完整地保留肺门结构，这就为第二次手术的成功和更好的生活质量创造了机会。在 Yotsukura 及其同事的研究中，56.3% 的患者接受了肺叶切除术，17.6% 的患者接受了肺段切除术；而在 Li 及其同事的研究中，36.8% 的患者接受了肺叶切除术，0.8% 的患者接受了肺段切除术。如果不是因为非外周型肿瘤的位置较深，否则可以通过楔形切除术进行治疗，肺叶切除术或肺段切除术对这组患者的保肺效果会较差。

根据不准确的放射学标准制定的手术策略可能不符合个体化方法。幸运的是，在 JCOG0804 中，对于 ≤2.0 厘米和 CTR≤0.25的IAC ，楔形切除术就足够了，而且不会导致治疗不足。然而，JCOG1211 中约 50%的患者为 AIS/MIA，根据放射学标准进行无差别肺段切除会消耗更多正常肺实质。因此，JCOG0201 研究中采用的放射学分类的预测能力有待提高。根据 Ye及其同事的多中心前瞻性临床试验 Eastern Cooperative Thoracic Oncology Projects 1008（ECTOP-1008），对于 GGO 特征的≤1.0 cm 或者>2.0 cm的LUAD ，放射学标准在识别病理浸润性方面表现良好，诊断准确率分别为 96.0% 和 93.1%。然而，对于 1.0 至 2.0 厘米之间的肿瘤，诊断准确率为 70.7%，应采用术中 FS。在精准医疗时代，应考虑量身定制疾病预防和治疗方案。我们需要找到一种有效的预测方法。与 JCOG 研究的 CTR 标准相比，上述以术中 FS 为指导的解剖肺切除术显示出其优越性（图 2）。了解局限性切除的适应症、做出循证决策、平衡治疗不足和治疗过度，以努力实现保肺的个体化方法至关重要。

Cancer and Leukemia Group B 140503 and JCOG0802：

对于实性成分较多（CTR>0.50）的小NSCLC肿瘤（≤2.0厘米），2007年和2009年分别启动了Cancer and Leukemia Group B（CALGB）140503和JCOG0802研究，以比较亚肺叶切除术与肺叶切除术的疗效（图2）。这两项研究均报告了肺段切除术的非劣效性。虽然不同的研究可能无法进行比较，但 CALGB140503 和 JCOG0802 之间的生存率差异不应简单归咎于 “种族差异”，其他因素包括年龄、性别、癌症驱动基因突变状态和吸烟史等，都应事先考虑并平衡。CALGB140503报告称，在术中FS确认为NSCLC和淋巴结阴性的前提下，楔形切除术（59.1%）和肺段切除术（37.9%）在5年总生存率（80.3% vs 78.9%）、5年无病生存率（63.6% vs 64.1%）、局部或远处复发率方面均不劣于肺叶切除术。虽然JCOG0802研究中两组的总复发模式相似，但肺段切除组的局部复发率是肺叶切除组的两倍多（11% vs 5%），这可能是肺段切除术不成功或适应症扩大的结果。因此，对FS 确认了足够手术切缘和淋巴结活检阴性的患者，建议将肺段切除术作为这部分患者的标准手术方法。

治愈时间窗：

具有 GGO 特征的 LUAD 是肺癌自然演化过程中的一个特殊阶段，也是一种独特的临床亚型，具有鲜明的特征和预后。Zhang及其同事发现，CT筛查发现的肺癌存在于相当一部分年轻的亚洲女性非吸烟者中，其中大多数为早期肺癌，预后极好。

然而，约20%的纯GGO和40%的部分实性GGO分别在2.4年和4.9年后生长或变得更加实性。GGO特征性LUAD的手术时机至关重要，因为这类患者过度治疗的现状已引起全世界的关注。因此，为了避免治疗不足或治疗过度，我们提出了手术治愈时间窗，并将其定义为术后5年RFS或无病生存率达到100%的阶段。在治愈时间窗内接受手术切除（主要是楔形切除）的患者可被视为最终治愈。

更准确的诊断有助于临床决策。由于90%以上持续缓慢生长的 GGO 被证实为恶性肿瘤，因此需要对那些体积增大或出现实性成分的 GGO 进行进一步评估。遗憾的是，每个阶段的自然演变速度并不一致。在临床实践中，我们观察到一些未经治疗的小 GGOs 会逐渐恶化，最终需要进行更具侵入性的治疗（图 3）。一开始，楔形切除术足以治愈。然而，随着时间的推移，如果不及时治疗，就需要进行根治性肺段切除术或肺叶切除术。毕竟，如果能在肿瘤可控的情况下第一时间将其切除，将有助于最大限度地增加治愈机会，减少术后并发症。对于那些长期稳定的顽固性 GGOs，它们的自然演变可能会持续数年甚至数十年，这就为治疗提供了很长的时间窗口。为了防止过度诊断和过度治疗，将 GGO 特征性 LUAD 的自然病程与患者的预期寿命进行比较至关重要。为了理解治愈时间窗的概念，我们可以这样理解：如果患者的预期寿命短于其GGOs进展到导致患者生存期缩短的程度，则不建议进行手术。相反，如果病人可能活得比肺癌特异性死亡的时间长，则建议在治愈时间窗内进行适当的手术治疗，不必担心过度诊断或过度治疗。毕竟，我们已经发展到了一个保肺时代。

至于结节自然演变的估计，可以通过随访期间 CT 扫描的连续性特征估计来获得。此外，还可以根据患者的年龄、一般健康状况和地区平均寿命估算预期寿命。由于预期寿命因人而异，我们可以借鉴保险公司计算客户剩余寿命的经验。我们微创治疗 LUAD 的手术策略只切除持续变化的 GGO 病灶，其恶变率达到 92.6%，而全国肺筛查试验报告的恶变率为 75.6%。

期望：

时至今日，基于疾病谱的变化和对LUAD的深入了解，早期NSCLC的切除策略已从全肺切除术和肺叶切除术转变为局限性切除术。然而，高级别证据研究仍在进行中（图4和表E1）。对于中心型大肿瘤（>2.0 厘米），解剖性肺叶切除术无疑仍是公认的标准手术方法，因此在此不再赘述。然而，随着对周围型小 NSCLC 的深入了解，一些前瞻性临床研究已经启动，以填补尚未满足的需求和更加个体化的方法之间的空白。对于≤2.0 厘米、CTR 在 0.25 ~ 0.50 之间的 NSCLC 肿瘤，Zhang 及其同事的回顾性研究证明并扩大了楔形切除的手术适应症。由于缺乏前瞻性证据，相关临床试验ECTOP-1020（NCT06102161）仍在进行中。对于≤2.0 厘米、CTR 在 0.50~1.0 之间的 NSCLC 肿瘤，启动了一项研究（NCT06028412），以比较肺段切除术和肺叶切除术。同样，对于肿瘤>2.0厘米但<3.0厘米且CTR≤0.50的NSCLC肿瘤，肺段切除术也可能达到根治的效果，相关的前瞻性临床试验ECTOP-1012正在进行中。

我们目前所知道的和有待研究的仍然有局限性。例如，在治愈时间窗方面，我们还没有找到指标来区分出不需要任何治疗的患者。在选择性淋巴结清扫方面，一些肿瘤较大但没有淋巴结转移的患者在手术前无法被挑出来。我们只有在为这些淋巴结阴性患者做了不必要的淋巴结清扫术后才知道。有些患者预后良好，术后无需任何额外治疗。有些大结节位于有利肺段，可以进行肺段切除术，并获得足够的边缘，因此可以避免肺叶切除术。通过将创新方法与追踪实性结节相结合，我们还在开展包括 ECTOP-1017 在内的临床试验，希望在手术前获得更多有关肿瘤和淋巴结的信息。我们所做的一切，都是为了揭开未知的真相，争取实现更个性化的治疗。