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《Cancers (Basel)》杂志 2024年10月3日在线发表美国 Baptist Health South Florida的Tulika Ranjan , Vivek Podder , Kim Margolin ,等撰写的综述
《免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移：当前试验、指南和未来方向的综合综述。Immune Checkpoint Inhibitors in the Management of Brain Metastases from Non-Small Cell Lung Cancer: A Comprehensive Review of Current Trials, Guidelines and Future Directions》（doi: 10.3390/cancers16193388.）。 免疫检查点抑制剂（ici）已成为治疗非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移（BM）的一种有希望的治疗方法，可改善生存结果。尽管有潜力，但由于BM的复杂性和需要包括放疗和抗VEGF药物的联合治疗，挑战仍然存在。这篇综述讨论了目前ICIs的作用，优化治疗顺序的重要性，以及副作用的管理。一个个性化的、多学科的方法对于最大化非小细胞肺癌脑转移患者使用ICIs的益处至关重要。 背景： 脑转移瘤（BM）是非小细胞肺癌（NSCLC）患者常见的严重并发症，由于其复杂的肿瘤生物学和复杂的脑微环境而难以治疗。 目的： 本综述探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）在治疗非小细胞肺癌BM中的作用，重点介绍了最新的临床试验、新出现的策略、当前的指南和未来的方向。我们强调了ICIs作为单一治疗和与其他治疗（如放疗、立体定向放射外科、化疗和抗VEGF药物）联合使用的疗效。 结果： 虽然没有单一的治疗顺序被普遍接受，但将ICIs与传统疗法相结合形成了当前治疗方案的核心。靶向PD-1/PD-L1通路的ICIs可显著推进非小细胞肺癌治疗，在各种情况下可改善总生存期和无进展生存期。然而，优化这些益处需要仔细考虑潜在的副作用，包括认知能力下降和放射性坏死，以及类固醇使用对ICI疗效的影响。 结论： 本综述强调了个性化、多学科综合治疗方法的必要性。未来的研究应侧重于完善联合治疗，了解最佳的治疗顺序和时间。 1. 引言 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的脑转移（BM）诊断显著影响生存结果和预后。NSCLC占全球所有脑转移瘤的40-50%，强调了及时诊断和有效治疗策略的迫切需要。约55-60%的NSCLC患者被诊断为转移性疾病，约20%的患者在初始诊断时出现脑转移。在35%的IV期NSCLC患者中，脑转移瘤是唯一的疾病扩散部位，NSCLC的进展增加了发生脑转移的可能性，25%至50%的患者发生脑转移。小细胞肺癌（SCLC）患者发生脑转移的可能性是非小细胞肺癌患者的两倍。在诊断时，约20%的SCLC患者有BM，两年内增加的患病率高达80%，显示中枢神经系统（CNS）受累。由于肿瘤的生物学特性、脑微环境的独特特性以及难以跨血脑屏障提供有效治疗，非小细胞肺癌脑转移的管理具有挑战性。 全面的分子谱分析对于晚期非小细胞肺癌初始治疗策略的选择至关重要。靶向可操作突变的药物可以提高总生存率（OS）。没有可靶向突变，治疗包括免疫检查点抑制剂（ICIs）单独或联合化疗靶向关键蛋白，如程序性死亡1 (PD-1)， PD-L1配体1 （PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)，这已经推进了NSCLC合并BM的管理。诸如派姆单抗（pembrolizumab）、纳武单抗（nivolumab）、阿特珠单抗（atezolizumab）和伊匹单抗（ipilimumab）等ICIs阻断这些免疫检查点，使T细胞能够有效地识别和攻击肿瘤细胞。这种作用机制通过逆转免疫逃逸恢复抗肿瘤免疫，在对抗大脑免疫抑制的肿瘤微环境方面特别有效。这些蛋白质特异性疗法在激活大脑免疫反应方面显示出有效性，由于其独特的免疫环境，这一部位传统上被认为具有挑战性。ICIs在非小细胞肺癌治疗中的有效性已得到充分证实，多项临床试验表明，ICIs在总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）方面有显著改善，PD-L1高表达（≥50%）患者的生存率较高。 本文回顾了ICIs在非小细胞肺癌脑转移癌中的应用，并探讨了最近的临床试验、国家综合癌症网络（NCCN）指南、最近的发展和未来的方向。我们回顾了单药和双药ICI的有效性，它们与放疗、立体定向放射外科（SRS）和化疗的结合，以及影响ICI疗效的因素，包括类固醇的使用和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。最后，我们对基于ICI的治疗策略的发展和多模式临床试验的重要性提供了见解，有助于改善免疫治疗时代非小细胞肺癌脑转移的管理方法。 2. 非小细胞肺癌脑转移的综合治疗策略 目前，对于脑转移瘤没有普遍接受的治疗建议，导致治疗方法不一致。手术切除、放疗和全身治疗是治疗脑转移瘤的主要手段。脑转移瘤患者的手术切除通常被认为是为了控制肿块占位效应或症状，以治疗新诊断或稳定的全身性疾病的患者，或为合理的全身性治疗选择颅内疾病有限。 放射治疗已经变得更加适形，允许消融剂量精确地传递到转移瘤区域。这种方法提供了更好的局部控制和减少神经毒性。对于多发脑转移瘤或单发脑转移瘤患者，切除或不切除的选择包括SRS/立体定向放疗（SRT）和伴或不伴海马回避的全脑放疗（WBRT）（服用或不服用美金刚memantine ）。辐射诱导缺血-缺氧级联，增加谷氨酸水平并激活N -甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，导致兴奋毒性和细胞死亡。作为一种NMDA受体拮抗剂，美金刚可以阻断过度的谷氨酸活性，保护WBRT期间的兴奋性毒性和认知功能。 在局部治疗如手术和/或放疗后，应考虑全身治疗，如化疗、靶向治疗、免疫治疗或联合治疗，特别是对于可靶向基因改变的患者，因为全身治疗可以解决可能无法通过成像检测到或仅通过局部治疗控制的微转移。这些微转移存在随后转移扩散的风险，早期系统性干预可能在防止疾病进一步传播方面发挥关键作用。局部治疗后结合全身治疗的目的不仅是控制现有疾病，而且通过在微观水平上靶向循环肿瘤细胞或残余肿瘤细胞来中断转移过程。 3. 免疫治疗在非小细胞肺癌脑转移瘤中的作用 ICIs已成为非小细胞肺癌的一线治疗策略。ICIs通过靶向癌细胞（PD-L1）或免疫细胞（PD-1）表面的特异性蛋白，激活BM免疫抑制肿瘤微环境内的免疫应答，维持正常的免疫应答（图1）。ICIs通过抑制这些检查点，协助免疫系统有效识别和消灭癌细胞。
图1。免疫检查点抑制剂对肿瘤细胞的作用机制。 迄今为止，已批准用于转移性NSCLC一线治疗的ICIs包括PD-1抑制剂（派姆单抗、纳武单抗和西米普利单抗）、PD-L1抑制剂（阿特珠单抗，atezolizumab）和CTLA-4抑制剂（伊匹单抗ipilimumab）。一些临床试验和回顾性研究已经评估了ICIs治疗非小细胞肺癌BM的疗效，如表1所示。随机试验表明，PD-L1高表达（≥50%）预示着NSCLC合并BM患者对派姆单抗、阿特珠单抗或西米替利单抗的应答。这些结果具有临床相关性，因为大约30%的晚期非小细胞肺癌表现出这种水平的PD-L1表达。ICI治疗方案包括ICI作为单一疗法或双重疗法和化学免疫疗法，利用PD-L1水平的预测价值进行有效的患者管理。 PD-1或PD-L1抑制剂，单独或联合化疗或抗CTLA -4药物，已在NSCLC和SCLC合并BM患者中观察到有效使用。NCCN 2023指南根据PD-L1表达水平、组织学和患者的表现状态（PS）推荐IV期非小细胞肺癌的治疗。单药派姆单抗推荐用于IV期非鳞状细胞癌（non-SCC）和PD-L1高表达（肿瘤比例评分（Tumor Proportion Score， TPS）≥50%）、PS为0 -1的鳞状细胞癌（SCC）。对于PD-L1水平为阴性（<1%）、低（1-49%）或未知的IV期非鳞状细胞癌，建议使用派姆单抗、卡铂和培美曲塞（用于非鳞状细胞癌）或卡铂与紫杉醇或单抗-紫杉醇（用于鳞状细胞癌）联合治疗。这些指南强调PD-L1表达在确定每个患者最有效的一线治疗方法中的重要性，特别是在非鳞状细胞性非小细胞肺癌中。然而，重要的是要注意PD-L1作为非鳞状细胞性非小细胞肺癌生物标志物的局限性。在癌基因驱动阳性改变的患者中，PD-L1表达有时会很高，例如表皮生长因子受体（EGFR）突变和其他驱动改变，这些患者对ICIs的反应通常较差。这些患者应该接受靶向治疗。在非鳞状细胞性非小细胞肺癌中，分子靶向治疗很重要，因为它们能够利用该亚型典型的特定遗传改变。这种有针对性的方法是至关重要的，因为这些疗法可以提供比传统化疗更显著的益处，特别是对于那些肿瘤具有特定的、可操作的突变的患者。 表1。非小细胞肺癌脑转移的ICI单药和双重治疗的关键临床试验。
4. 单药免疫检查点抑制剂在NSCLC脑转移瘤中的应用 靶向PD-1/PD-L1通路的单药ICIs，如派姆单抗（pembrolizumab）、纳武单抗（nivolumab）、西米替利单抗（cemiplimab）和阿特珠单抗（atezolizumab），可显著改善晚期NSCLC合并BM患者的OS和PFS。当与其他药物和方式（如WBRT或SRT）联合使用时，生存率更为突出。以下部分提供了试验的总结，包括先前治疗过的、稳定的和无类固醇的骨髓转移患者，以及包括活动性但无症状和无类固醇和/或活动性但有症状和/或类固醇依赖的BM转移患者的试验（表1）。其他恶性肿瘤被用作例子或在适当的情况下与NSCLC进行比较。当提到非小细胞肺癌而不指定SCC或非SCC时，以下试验涉及两种亚型的混合。 4.1. 派姆单抗（Pembrolizumab）：关键临床试验和生存益处 派姆单抗（Pembrolizumab）是一种人源抗PD -1抗体，已被批准用于晚期NSCLC，并在KEYNOTE临床试验中显示出显着的疗效。在这些研究中，与化疗相比，使用派姆单抗治疗的患者OS得到改善，特别是在PD-L1高表达的肿瘤中。在一项对3170名NSCLC患者（9.2%为已治疗且稳定的BM）的汇总分析中，接受派姆单抗治疗的患者的OS高于接受化疗的患者，无论PD-L1表达（报道为TPS）是否≥50%或（不那么严格的）≥1%。Goldberg等对37例既往接受过全身治疗的复发BM （5 - 20mm）且PD-L1≥1%的NSCLC患者的分析显示，使用派姆单抗的中枢神经系统总有效率（ORR）为29.7%。在这项研究中，16例患者经历了进行性疾病（PD），其中6例由于全身进展而无法评估。经修订的实体瘤应答评价标准（mRECIST）评估，中位到出现中枢神经系统应答为1.8个月（四分位数范围：1.7至2.4个月），应答持续时间为5.7个月。在27名可评估的患者中，有6名患者的颅外反应不一致，其中3名患者的大脑是进展部位，而其他患者则有全身反应，反之亦然。此外，所有不一致的病例存活超过6个月，包括2例部分全身缓解但进展性中枢神经系统疾病超过2年的患者。该研究报告中位PFS为1.9个月，OS为9.9个月，2年OS率为34%。这项研究的结果证明了派姆单抗在中枢神经系统和全身性疾病中的不同疗效。这项关键研究的结果强调需要整合治疗策略，旨在优化中枢神经系统和全身性疾病的结果。 4.2. 纳武单抗（Nivolumab）：关键临床试验和生存益处 Nivolumab是一种完全人源化免疫球蛋白G4 （IgG4）抗PD -1抗体，被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。这种治疗的有效性已在两个重要的临床试验中得到证实。在这些试验中，BM患者受累（已治疗且稳定）的比例分别为6.25% （n = 17）和11.68% (n = 68)。在涉及292例非SCC NSCLC患者的III期CheckMATE057试验中，纳武单抗显示出优于多西他赛的疗效，中位OS为12.2个月，ORR为19%。虽然纳武单抗的中位PFS较短（2.3个月对4.2个月），但其一年PFS率（19%对8%）比多西他赛更有利。两组患者均接受铂类化疗、EGFR酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。相反，CheckMate-017 III期试验包括272例晚期鳞状NSCLC患者和治疗稳定的BM患者。尽管如此，该研究的结果显示，纳武单抗将中位生存期从6.0个月提高到9.2个月，1年生存期率为42%，比24%，ORR为20%，同时中位生存期延长[37]。两组患者均接受了铂类化疗，吉西他滨、紫杉醇、依托泊苷、长春瑞滨、培美曲塞、氟尿嘧啶、贝伐单抗和西妥昔单抗。在CheckMate的两项试验中，纳武单抗（nivolumab）分别通过OS和PFS证明了其对非鳞状和鳞状NSCLC患者的疗效，突出了其在组织学亚型NSCLC中的广泛适用性。 非小细胞肺癌患者，其中409例无症状脑转移，在停用皮质类固醇或使用稳定或递减剂量≤10mg /天的泼尼松时神经系统稳定[24]。每8-12周使用全身计算机断层扫描（CT）扫描（脑、胸部和腹部）或胸腹CT和脑磁共振成像评估疾病状态。在中枢神经系统组，纳武单抗的ORR为17%，中位PFS为3个月，中位OS为8.6个月。在中枢神经系统亚组中，一年的总生存率为43%，与整个队列中观察到的48%接近。疾病控制率(DCR) -定义为CR， PR和SD的综合率-在CNS亚组中为40%，而在整个组中为44%，表明纳武单抗（Nivolumab）在BM患者中的疗效与在更广泛的非BM患者队列中所见相当。因此，纳武单抗（Nivolumab）已成为非小细胞肺癌的关键治疗药物，对无脑转移和无症状脑转移瘤患者均有效。进一步的研究将探索其与其他疗法和不同患者群体的联合使用，这将有助于完善其作用，并有可能扩大其治疗范围。 4.3. Cemiplimab：关键临床试验和生存益处 Cemiplimab是一种人源化抗PD -1单克隆抗体，被批准用于高PD-L1（≥50%）且无EGFR、ALK或ROS1异常的NSCLC的一线治疗，在不适合手术或最终放化疗的晚期或转移病例中单独或与铂类化疗联合使用。在EMPOWER-Lung 1试验中，在68例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗中，对cemiplimab进行了测试，并治疗了稳定性BM。PD-L1≥50%患者的ORR为阳性。对于整个PD-L1≥50%的队列，特别是BM患者，Cemiplimab显示出优于化疗（铂基双重化疗，包括培美曲塞、顺铂、吉西他滨、紫杉醇和卡铂）的PFS和OS益处。在BM亚组中，中位OS和中位PFS的风险比（hr）显著较低，分别为0.17（95%可信区间，CI: 0.04-0.76）和0.45 （95% CI: 0.22-0.92）。此外，事后分析显示，与化疗（11.8%）相比，头孢米单抗组颅内（IC） PFS为72%，IC疾病进展为5.9%。该分析的结果表明，使用西米单抗治疗有潜在的益处，但需要更多的证据来证实这一观察结果。 4.4. 阿特珠单抗（Atezolizumab）：关键临床试验和生存益处 Atezolizumab是一种被批准用于治疗转移性NSCLC的抗PD - l1人源化单克隆抗体。OAK试验是一项评估atezolizumab使用的III期研究，涉及1225例先前治疗过的非小细胞肺癌患者，其中123例治疗过无症状脑转移。与多西紫杉醇相比，Atezolizumab表现出改善OS的非显著趋势（16个月对11.9个月），两年OS率为26.6%对19.3%。此外，atezolizumab显著延迟了先前治疗过的无症状BM患者新发症状性脑病变的影像学识别，与多西他赛组相比，atezolizumab组未达到的中位时间为9.5个月。此外，II期FIR试验使用atezolizumab在三个队列中138例PD-L1表达>5%的NSCLC患者中进行[39]。队列1包括近期未接受过铂类化疗的患者（n = 31）。第2组（n = 93）和第3组（n = 13）涉及先前接受过铂类化疗的患者，第3组特别关注那些接受过治疗和无症状脑转移的患者。队列1的ORR为32%，队列2为21%，队列3为23%；中位PFS分别为5.5个月、3.7个月和4.3个月，OS分别为14.4个月、9.3个月和6.8个月。这些结果表明，atezolizumab为既往治疗过和未治疗过的BM患者提供了相当的ORR和OS益处。未来的研究需要更大的研究队列来验证预处理BM的结果（队列3）。 5. 双药免疫检查点抑制剂在NSCLC脑转移瘤中的应用 联合CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂的过程，被称为“双药免疫治疗”，正在成为肺癌合并BM的有效策略。这种方法针对两个免疫检查点，并可能改善大脑复杂肿瘤生物学中的免疫反应。脑内的免疫抑制微环境历来使脑转移瘤对单药免疫治疗反应较差。临床前研究表明，通过增强T细胞浸润和减少调节性T细胞，联合免疫治疗可以对抗ICI单药治疗中由于替代免疫检查点而产生的耐药性。然而，关于这种方法在治疗BM的非小细胞肺癌患者中的有效性的数据有限。 5.1.纳武单抗（Nivolumab）联合伊匹单抗（Ipilimumab）：关键临床试验和生存益处 纳武单抗（抗PD -1）和伊匹单抗（抗CTLA-4）联合治疗已在各种癌症中得到广泛研究，并在伴有BM的NSCLC患者中进行了研究。以下部分将概述单药ICI在肺癌患者和未经治疗脑转移瘤的黑色素瘤患者中的研究数据。 CheckMate 227试验对1166例未接受过化疗（chemotherapy-naïve）的肿瘤突变负荷(TMB)≥10 mt/Mb的NSCLC患者进行了事后分析，包括135例已接受治疗的无症状BM患者（n = 69随机分配到伊匹单抗加纳武单抗组，n = 66随机分配到铂-双药化疗组[培美曲塞、顺铂、吉西他滨和卡铂组]）。与单独化疗相比，接受联合免疫治疗和化疗的患者的中位OS为18.8个月，而13.7个月（HR 0.57）。联合治疗组的ORR为33%，单独化疗组的ORR为26%。联合治疗组的反应持续时间（DoR）也更长（24.9个月），而单独化疗组的反应持续时间为8.4个月。对于没有BM的患者，联合治疗组的中位OS为17.1个月，DoR为19.6个月。相比之下，单独化疗组的中位OS为13.9个月，中位DoR为5.8个月。这些发现证明了联合ICI治疗在BM患者中的活性，并表明与单独化疗相比，该亚组的额外益处反映了非BM患者的改善。 IIIb/IV期CheckMate 817试验是一项探索性分析，对49例未经治疗的非小细胞肺癌BM患者进行了一线治疗，采用固定剂量的纳武单抗（240 mg/ 2周）和基于体重的伊匹单抗（1 mg/kg / 6周）作为一线治疗。未经治疗的BM患者的中位OS为12.8个月，中位PFS为2.8个月。ORR为32.7%，中位生存期为12.8个月。这是一项单臂前瞻性试验，无法评估BM患者颅内获益，提示未来的前瞻性试验。 6. 结合免疫检查点抑制剂与立体定向放射外科：局部控制和生存的协同方法 放射治疗是治疗脑转移瘤的关键，已经发展到专注于改善局部控制，同时减少神经认知副作用。因此，治疗实体瘤的方法已经从WBRT转向SRS治疗。SRS靶向肿瘤并通过改变肿瘤细胞抗原表达、刺激干扰素产生和诱导免疫原性细胞死亡来调节免疫应答。这个过程创造了一个发炎的肿瘤微环境，有利于T细胞从外周区域迁移到肿瘤部位。SRS与ICIs联合使用的基本原理在于协同增强免疫反应。辐射被认为是一种疫苗，可以释放使免疫系统敏感的新抗原表位。这种作用被ICIs增强，ICIs促进T细胞通过血脑屏障运输，而SRS治疗进一步削弱了这种作用。这种组合可导致全身抗肿瘤反应，称为“体外效应”。虽然SRS和ICIs的最佳测序仍在调查中，但各种回顾性研究，特别是在NSCLC中，已经显示出有希望的结果（表2）。据报道，与单独接受免疫治疗的患者相比，接受这两种治疗的黑色素瘤BM患者的生存期更长，这取决于治疗的顺序，这突出了密切评估这些组合的必要性。例如，免疫治疗后可给予SRS以预防BM。然而，在ICI之前进行SRS可能更有价值，因为它可以有效治疗症状并缓解对类固醇的需求，在使用ICI时应尽早避免。然而，需要设计良好的随机试验，对SRS和ICI以外的影响结果的因素进行适当的分层，以优化肺癌和其他经常转移到脑的癌症的治疗。 NSCLC的研究表明，与序贯治疗相比，ICI合并SRS可改善OS。Schapira及其同事回顾性分析了37例NSCLC BM患者给予SRS和抗PD -1免疫治疗（同步治疗，在免疫治疗之前或之后）的时机的影响。与ICI之前（70.0%）或ICI之后（0%）接受SRS治疗的患者相比，ICI和SRS联合治疗的患者一年OS（87.3%）有显著改善。与顺序治疗相比，同时治疗还与远处脑失效（新脑转移或肿瘤进展超出先前脑照射区域）的发生率较低相关。Enright等评估了77例NSCLC BM患者，比较了33例同步接受SRT和ICI的患者和44例仅接受SRT的患者。研究结果显示，联合治疗降低了远处脑失效，减少了神经死亡，改善了生存期，整个队列的中位生存期为13.9个月。此外，ARIO研究比较了NSCLC合并BM患者SRT加ICI （n = 100）和不加ICI (n = 50)。联合治疗显著提高了颅内局部无进展生存期（iLPFS），接受联合治疗的患者iLPFS率为89.5%，略高于对照组（83.9%）。然而，两组在SRT后6个月（79.4% vs. 64.5%）和12个月（79.4% vs. 64.5%）的OS率无显著差异。同样，Kotecha等发现SRS联合免疫治疗可导致较高的颅内反应率（73%）和延长生存期，特别是较少或不使用类固醇（不使用地塞米松25.1个月，≤60 mg 10.2个月，> 60 mg 10.2个月）。因此，在强有力的临床前证据的支持下，联合放疗与ICI可能是一种可行的方法，但需要进一步的前瞻性研究来加强这些说法。 表2。非小细胞肺癌脑转移的ICI和放疗联合治疗的临床疗效。
7. 免疫检查点抑制剂和化疗：治疗非小细胞肺癌脑转移的联合策略 ICIs联合化疗是转移性非小细胞肺癌患者的标准一线治疗。该方法得到了多个大型随机II期和III期临床试验数据的支持，标志着肺癌治疗的重大进步，因为它利用了化疗药物的免疫调节作用和ICIs的靶向作用（表3）。迄今为止，这种组合在肺癌患者中产生了最强大的抗肿瘤免疫反应[56,57]。 表3。非小细胞肺癌脑转移的ICI -化疗和ICI-VEGF抑制剂联合治疗的关键试验。
一项针对9236例转移性非小细胞肺癌患者的12项III期试验的网络荟萃分析，检查了包括至少一种ICI的一线疗法的有效性，无论是否有化疗[57]。与单独化疗、ICI联合或ICI单药治疗相比，派姆单抗（pembrolizumab）或阿特珠单抗（atezolizumab）联合化疗有效，这表明化疗增强了ICI作为晚期NSCLC主要治疗的有效性。此外，联合治疗的疗效扩展到不同的患者组，在鳞状和非鳞状NSCLC患者以及所有PD-L1表达水平（包括高、阴性和中等PD-L1（1%≤PD-L1 < 50%）组）中显示出令人满意的结果。 7.1.派姆单抗（ Pembrolizumab）联合化疗：关键临床试验和生存益处 KEYNOTE-189试验，以及Powell等人对三个III期KEYNOTE临床试验的汇总分析，为派姆单抗（pembrolizumab）联合化疗治疗NSCLC患者（包括BM患者）的疗效提供了全面的见解。III期KEYNOTE-189试验评估了616例未经治疗的非鳞状NSCLC患者，其中包括108例无症状BM患者和任何水平的PD-L1表达[59]。该试验比较了派姆单抗、安慰剂、铂基化疗和培美曲塞。派姆单抗组（n = 73） BM患者的中位PFS为6.9个月，中位OS为19.2个月，显著优于安慰剂组（n = 35）的4.7个月（mPFS）和7.5个月（mOS）。 Powell等人的合并探索性分析结果进一步验证了这些发现。该分析涉及来自三个KEYNOTE试验的1298例基线BM患者中的171例。KEYNOTE-189和-407研究纳入了未经治疗的、小于1.5 cm且不需要皮质类固醇的无症状BM患者。与单独化疗相比，联合派姆单抗和化疗显著改善了有或无BM患者的预后。值得注意的是，在BM患者中，联合治疗显着延长了中位OS至18.8个月，而单独化疗仅为7.6个月。联合治疗的中位PFS也延长至6.9个月，而单独化疗的中位PFS为4.1个月。分析是探索性的，没有对多重比较进行调整，限制了这些发现。大多数患者无症状，脑转移较小，并且一小部分患者以前使用过脑放疗，限制了对一般NSCLC患者群体的适用性。颅内反应的评价在分析中是不可行的，因为脑病变被归类为非靶病变。这些发现证明了派姆单抗联合化疗在改善伴有或不伴有脑转移的NSCLC患者的生存结果方面的益处。 7.2. 纳武单抗和伊匹单抗联合化疗：关键临床试验和生存益处 CheckMate 9LA研究是一项III期试验，在1150例没有已知致敏性EGFR/ALK基因组肿瘤异常的未接受过治疗的（treatment-naïve） NSCLC患者中评估一种新方案。该试验比较了纳武单抗和伊匹单抗与单独化疗的有效性，包括已治疗、无症状中枢神经系统转移和任何水平PD-L1表达的患者。免疫治疗组的中位OS（19.9个月）明显长于化疗组（7.9个月）。此外，基于免疫疗法的治疗的ORR为38.2%，而化疗组为24.9%。该联合疗法目前已被FDA批准用于治疗转移性或复发性非小细胞肺癌的一线治疗，但不包括EGFR或ALK基因组肿瘤畸变患者。 7.3. 阿特珠单抗（Atezolizumab）联合化疗：关键临床试验和生存益处 ATEZO-BRAIN研究是一项II期试验，研究了阿特珠单抗（atezolizumab）联合卡铂和培美曲塞在40例未经治疗的稳定BM的非鳞状NSCLC患者中的应用，这些患者要么没有神经系统症状，要么使用抗惊厥药物或每天最多4mg地塞米松治疗，不考虑PD-L1表达。在研究开始时，多达55%的患者使用皮质类固醇。根据神经肿瘤脑转移瘤反应评估（RANO-BM）颅内反应率为40%，根据实体瘤反应评估标准（RECIST v1.1）全身反应率为47.5%。中位系统PFS为8.9个月，颅内PFS为6.9个月，中位OS为13.6个月。基于PD-L1表达或皮质类固醇使用的OS的反应率没有差异。虽然观察到PD-L1表达≥1%（40.0%）的患者的2年OS率高于较低表达水平（16.7%）的患者，但这些差异并不显著，因此需要谨慎解释。这些发现表明，虽然可能存在值得进一步研究的趋势，但目前的数据并不能最终证明这种治疗方法应仅限于PD-L1表达较高的患者。 8. 类固醇在脑转移瘤基于ICI治疗中的作用 考虑到这些病例中类固醇的常规使用以及它们对免疫系统的不同影响，BM患者中类固醇和ICIs之间的相互作用至关重要。研究表明，类固醇可能会降低ICI患者的生存获益，40%的ICI试验排除了类固醇治疗的患者。研究表明，类固醇与接受ICIs的BM患者较差的OS和PFS相关。一项针对转移性癌症患者的荟萃分析显示，类固醇使用与更差的OS （HR = 1.54）和PFS （HR = 1.34）显著相关。转移性癌症患者主要是接受ICIs治疗的黑色素瘤和非小细胞肺癌。 Arbour及其同事进行了一项研究，调查了基线类固醇治疗对ICIs有效性的影响。该研究包括640例接受PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，其中90例在开始ICI治疗时每日服用≥10mg强的松。同时接受强的松和ICIs治疗的患者预后比未接受的患者差。其他研究也呼应了这些发现，表明早期使用类固醇与接受ICIs治疗的NSCLC BM患者预后较差相关。PD-(L)1抑制剂在类固醇患者中的有效性降低可能是由于类固醇的免疫抑制性质抵消了ICIs的作用机制。此外，基线时需要类固醇治疗的患者预后差（由于较大的病变）也可能导致这一结果。Kotecha等的研究报告称，在低剂量或不使用类固醇的患者中，SRS联合ICI可导致更高的ORR（73%）和延长的OS（25.1个月，而≤60 mg地塞米松组为10.2个月），这表明类固醇用量最少的情况更有利。需要进一步的前瞻性研究来阐明皮质类固醇对非小细胞肺癌BM中ICI有效性的影响。 9. 联合免疫检查点抑制剂和VEGF抑制剂：非小细胞肺癌脑转移治疗的新前沿 在晚期非小细胞肺癌中，ICIs联合抗VEGF药物代表了癌症治疗的显著进步。抗VEGF药物通过阻碍血管生成来调节肿瘤微环境，而血管生成是肿瘤增殖和转移扩散的关键过程。它们还通过上调成熟树突状细胞和增加抗原呈递、激活T淋巴细胞来增强免疫介导的肿瘤抑制。相反，VEGF在血管生成中起着关键作用，并通过损害t细胞分化和培养有利于肿瘤逃避的环境来促进肿瘤微环境中的免疫抑制。通过抑制PD-1和CTLA-4等免疫检查点，ICIs可以增强人体的天然抗肿瘤活性。此外，ICIs有助于肿瘤血管系统的正常化，进一步帮助免疫细胞的功效。 临床研究表明，与单一治疗相比，ICI和抗VEGF联合治疗可改善PFS和OS。然而，在患者选择和耐药性方面的挑战仍然存在。贝伐单抗是一种被批准用于转移性非鳞状NSCLC的抗血管生成药物，通过抵消VEGF诱导的免疫抑制来补充阿特珠单抗（atezolizumab）的功能。IMpower150试验的结果强调了阿特珠单抗、贝伐单抗、卡铂和紫杉醇（ABCP）联合治疗在减少NSCLC患者新发脑转移的疗效。经过32.4个月的随访，与阿特珠单抗联合卡铂和紫杉醇（ACP, 11.9%）和贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇（BCP, 6.0%）相比，ABCP方案与新BM形成的发生率（7.0%）相关。本研究的发现为贝伐单抗在延缓或预防NSCLC脑转移瘤进展中的潜在作用提供了有价值的见解。 10. 结论 这篇综述强调了对非小细胞肺癌脑转移的个性化、多学科治疗策略的迫切需要。尽管取得了进展，但目前仍没有普遍接受的治疗顺序或组合指南，特别是关于ICI与传统疗法的整合。目前，脑转移瘤的标准治疗方法包括神经外科干预、放射治疗和全身治疗（如化疗、靶向治疗和免疫治疗）的结合。各种临床试验表明，ICIs，特别是靶向PD-1/PD-L1的ICIs，显著改善了伴有BM的NSCLC的预后，增加了OS和PFS。该领域正在扩展到包括新的检查点，如淋巴细胞激活基因3 （LAG-3）。 除了ICIs，创新疗法，如双特异性抗体，靶向两种不同的肿瘤抗原以增强免疫反应，以及其他新模式，如癌症疫苗，CAR-T细胞疗法和溶瘤病毒疗法，正在研究其对各种癌症的疗效，包括NSCLC和BM。这些新方法提供了潜在的突破，但它们在BM中的应用需要进一步的研究来评估长期的安全性和有效性。 虽然将ICIs与放疗、化疗和抗VEGF药物（如贝伐单抗）联合使用有望提高治疗效果，但这些策略必须与神经毒性、认知副作用和放射性坏死的风险相平衡。使用类固醇、神经外科或SRS治疗进行神经症状管理至关重要，同时考虑到这些干预措施对最终ICIs有效性的潜在影响。这突出了类固醇使用的持续挑战，这可能会损害ICI的疗效，并呼吁采取策略，尽量减少对皮质类固醇的依赖。将类固醇依赖患者转变为类固醇独立的最佳方法至关重要。 虽然临床试验对BM患者的代表性有限，但有必要根据研究结果进行进一步的研究。这包括涉及BM患者的前瞻性临床试验，为治疗策略提供更可靠的数据。此外，通过人工智能和高级分析，现实世界的数据可以识别患者管理中的关键差距，为优化临床决策提供见解。未来的临床试验应进一步探索联合治疗，包括ICIs与化疗和抗VEGF药物。研究这些治疗的顺序和时机，特别是放射治疗和免疫治疗，仍然是一个优先事项，以充分实现联合策略的潜力。 |
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