肥胖悖论，像薛定谔的猫！Physiol Rep杂志综述

临床观察到，当发生急性心血管失代偿时，肥胖患者可能有生存获益，即存在“肥胖悖论”。这显然与肥胖的流行病学背道而驰，流行病学研究发现，肥胖会增加慢性病风险。

近日，Physiol Rep杂志上一篇综述就肥胖悖论进行了阐述。

最初研究者是在透析患者发现肥胖悖论，随后在心力衰竭、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、慢阻肺、类风湿关节炎和养老院老年人中也发现了这一现象。应该指出的是，肥胖悖论与流行病学数据并不矛盾，即肥胖使人们易患慢性病。肥胖悖论指的是，一旦患上慢性病，肥胖在失代偿期提供了一种防止死亡的保护机制。

科学界对肥胖悖论存在分歧，一些人支持肥胖悖论，而另一些人则称之为体重指数（BMI）悖论。

1 对肥胖悖论的反对

对肥胖悖论持反对态度的学者认为：身体脂肪可能在低营养时期提供生存保护；有风险的非肥胖人群是因为更严重的疾病导致其体重减轻；肥胖者在非传染性疾病早期得到了诊断；BMI是较差的体脂指标；BMI截断值不合适，观察到的肥胖悖论是由于Collider分层偏差造成的。在严格控制的研究中，有可能验证或消除前三个观点。但反对BMI的论点是明显不对的，表明肥胖者易患非传染性疾病的研究同样使用了BMI。

研究表明，Collider偏差并不能完全解释肥胖悖论。Collider偏差可能只能解释这种关联与观察到的偶然效应之间的微小差异。

与混杂因素不同，Collider偏差可能在因果之间引入一种虚假的关联，从而对结果产生负面影响，也就是说，在这种情况下，肥胖可能防止死亡，而不是导致死亡。

2肥胖悖论与BMI悖论

如果以BMI为基准，那么在无心血管疾病的人中，BMI与死亡风险呈J型曲线关系，最佳BMI在20~25 kg/m²之间。但在已确诊心血管疾病的人中，BMI与死亡风险之间的关系变为U型，BMI的最佳范围向右移动，为25~30 kg/m²。然而，如果在同一人群中绘制腰围（以cm为单位），则无这种现象（图1）。基于这一观察，反对者认为我们看到的是BMI悖论，而不是肥胖悖论。

然而，腹部或内脏脂肪会导致有害的代谢紊乱。已经提出了几个独立于肥胖悖论的人体测量指标如腰围（WC）、腰臀比（WHR）、腰高比（WHtR）、腰臀高比（WHHR）、体脂率，这些可常规用于临床。复杂的影像学分析也可提供了关于体脂分布的信息，但在临床上不常规使用。

图1 BMI、腰围和死亡风险之间的关系

3 心肺适能（CRF）影响肥胖风险

CRF是衡量循环和呼吸系统向骨骼肌线粒体提供氧气的能力，以满足持续体育活动所需的能量。2016年，美国心脏协会发表了一份官方文件，倡导以VO₂ max/peak量化的CRF是临床生命体征，并建议将其作为临床常规评估指标。研究已发现CRF、心血管危险因素、动脉粥样硬化和发病率、死亡率之间的关系。

旨在了解CRF、肥胖、身体组成、心脏代谢风险和全因死亡率以及肥胖悖论之间关系的研究得出了有趣的观察结果。例如，通过 CRF评估瘦和肥胖危害的研究发现，瘦的健康益处仅限于健康人，健康可以减少肥胖危害并提高生活质量。

一项纳入100万男性的队列研究提供了证据，证明低水平的CRF和肥胖与心血管疾病风险存在关联。该研究表明，可以从年轻时开始采取预防措施，包括促进CRF和健康体重。

一项前瞻性观察性研究调查了正常体重、超重和肥胖受试者中低CRF与死亡率之间的关系，发现低CRF是心血管病和全因死亡的一个强烈独立预测因子，与糖尿病和其他心血管危险因素同等重要。

一项针对女性的前瞻性研究显示，低CRF和高BMI与2型糖尿病独立相关，而CRF的保护作用见于超重或肥胖人群。

因此，在降低心血管疾病死亡风险方面，保持健康比减肥更重要。与肥胖但健康的人相比，不健康的肥胖人群患心血管疾病的风险几乎高出两倍。与体重正常但不健康的人相比，肥胖但健康的人发生心血管疾病的风险较低。因此，仅以BMI作为肥胖的基准并不能确定心血管疾病风险。

4 代谢健康型肥胖

最近，代谢健康型肥胖的概念得到了广泛关注，定义为BMI为30.0且无代谢紊乱，如高血压、高空腹血糖、低高密度脂蛋白胆固醇或高甘油三酯。代谢健康型肥胖（MHO）与代谢不健康型肥胖（MUHO）的特征比较见图2。

图2 代谢健康型肥胖（MHO）与代谢不健康肥胖（MUHO）的特征

代谢健康型肥胖和代谢不健康肥胖之间会发生转换。运动可以使不健康的肥胖向代谢健康型肥胖的转变。研究表明，在这两种类型的脂肪组织中，运动在细胞和分子水平上对结构和功能有显著的调节作用（图3）。

图3  饮食导致的肥胖者中运动影响白色和棕色脂肪组织的重构

还有正常体重的代谢性肥胖（MONW），其特征见表1。MONW与心脏代谢失调、代谢综合征和心血管危险因素的高发生率相关。要诊断MONW，应满足BMI < 25 kg /m²和≥2个心脏代谢异常。代谢异常包括高血压、高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇水平或使用他汀类药物、高血糖、全身性炎症（hsCRP水平>0.1 mg/L）。

表1 正常体重的代谢性肥胖与正常体重正常代谢的特征比较

参数	正常体重的代谢性肥胖	正常体重正常代谢
体重指数	低	低
内脏脂肪	高	低
脂肪量（占体重的百分比）	高	低
瘦体重	低	高
胰岛素敏感性	低	高
肝脂肪	高	低
血清甘油三酯	高	低

5  瘦型糖尿病

有证据表明，肥胖和胰岛素抵抗的发展遗传（或种族）和饮食习惯的影响。

虽然肥胖被认为是2型糖尿病的驱动因素，但有相当大比例的糖尿病患者并不肥胖，因此有了瘦型糖尿病这一术语。流行病学发现，瘦型糖尿病在亚洲或非洲血统的男性中普遍存在，通常有童年营养不良史。

与肥胖糖尿病患者相比，他们的心血管疾病和非心血管疾病死亡率可能更高。此外，瘦型糖尿病患者低血糖和死亡的风险更高。瘦型糖尿病患者的脂肪细胞从“脂肪储存”转变为“脂肪溢出”，对心血管系统产生负面影响。与肥胖糖尿病患者相比，瘦型糖尿病患者的HbA1c、空腹和餐后血糖水平也更高。此外，微血管并发症在男性瘦型糖尿病患者中更为常见。

一些研究表明，胰岛素敏感性、胰岛素分泌和体脂分布存在明显的种族差异，这与某些种族瘦型糖尿病人群发生心血管疾病的风险增加有关。例如，与年龄和BMI匹配的白种人相比，健康的亚洲印度人的腹部和内脏脂肪及胰岛素抵抗明显更大。在瘦弱的亚洲人中，中国人对胰岛素最敏感，而亚洲印度人对胰岛素最不敏感，是基因型和表型条件作用的结果。

南亚人的瘦体重低于欧洲或美洲人，这使得他们在BMI较低的情况下比其他人群更容易发生代谢紊乱。

文章总结指出，肥胖本身并不是不健康的，但脂肪的区域分布、脂肪类型和对过量热量摄入的适应会影响其最终的病理生理作用。代谢良性脂肪组织的存在可以在很大程度上解释肥胖悖论。CRF在肥胖悖论中的作用变得越来越明显。。

肥胖悖论似乎是人为的。但有大量证据表明它的存在。根据目前的知识可能无法为肥胖悖论提供准确的机制解释。需要更多的分子和图像技术支持的对照临床研究来理解细胞水平上的肥胖悖论现象。瘦型糖尿病的临床特点、病理生理、治疗和死亡率对临床医师提出了新的挑战。了解母体因素在干预胎儿期心脏代谢风险中的作用这一新兴概念，将最终为有效控制全球肥胖和慢性病流行打开大门。

因此，肥胖似乎是一个符合拉姆斯菲尔德定理的谜题。人工智能的应用可能会促进我们理解肥胖的真正意义。

肥胖悖论就像薛定谔的猫一样——既不是事实，也并非虚构。它是两者的总和，直到我们更彻底地分析和理解它。

来源：Kishore BK. Reverse epidemiology of obesity paradox: Fact or fiction? Physiol Rep. 2024 Nov;12(21):e70107. doi: 10.14814/phy2.70107. PMID: 39472276.