【原】Nature丨睡眠如何帮助抵御心肌梗死后的炎症与损伤

脑声常谈 2024-11-03 发布于上海

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睡眠对心血管健康至关重要。然而，连接心血管病理和睡眠的回路尚不清楚。目前还不清楚心脏损伤是否会影响睡眠，以及睡眠介导的神经输出是否有助于心脏愈合和炎症。

基于此，2024年10月30日美国西奈山伊坎医学院心血管研究所Cameron S. McAlpine研究团队在国际顶尖杂志Nature发表了“Myocardial infarction augments sleep to limit cardiac inflammation and damage”的研究论文，该研究揭示了心肌梗死通过增强睡眠来限制心脏炎症和损伤。

作者报告了在人类和小鼠中，心肌梗死（MI）后单核细胞被主动募集到大脑中以增强睡眠，从而抑制流向心脏的交感神经，限制炎症并促进愈合。心肌梗死后，小胶质细胞通过脉络丛迅速将循环单核细胞募集到大脑的丘脑外侧后核（LPN），被重新编程以产生肿瘤坏死因子（TNF）。在丘脑LPN中，单核细胞TNF与表达Tnfrsf1α的谷氨酸能神经元结合，以增加慢波睡眠压力和丰度。心肌梗死后扰乱睡眠会使心脏功能恶化，降低心率变异性并导致自发性室性心动过速。心肌梗死后，通过操纵丘脑LPN中的谷氨酸能TNF信号传导来扰乱或减少睡眠，会增加心脏交感神经输入，该输入通过巨噬细胞的β2-肾上腺素能受体发出信号，以促进趋化特性。急性冠脉综合征后几周内睡眠不佳会增加对继发性心血管事件的易感性，并降低心脏的功能恢复。总的来说，作者的数据揭示了心脏损伤后睡眠的心源性调节，限制了心脏交感神经输入，限制了炎症和损伤。

图一心肌梗死后机体可能会通过增加睡眠时间或改善睡眠质量来应对损伤

作者首先测试了睡眠是否受到心血管损伤或病理的影响。通过遥测技术记录了患有动脉粥样硬化、压力过载引起的心力衰竭或心肌梗塞小鼠的大脑电图（EEG）信号和肌电图（EMG）信号，并进行了睡眠分析。首先，通过敲除ApoE基因并在高脂饮食下饲养16周来诱导小鼠高级动脉粥样硬化，并将其与健康的野生型小鼠进行比较，后者以饲料饮食喂养且没有动脉粥样硬化。健康的非动脉粥样硬化小鼠显示出有节奏的慢波睡眠（SWS）。然而，动脉粥样硬化小鼠失去了睡眠节律性。首先是进行横向主动脉缩窄（TAC）模型引起的心脏压力过载和心力衰竭。与假手术小鼠相比，TAC小鼠也有显著增加且不规律的SWS。最后，作者监测了由MI引起的急性缺血性心脏损伤后的睡眠。MI后小鼠花费了更多的时间睡眠，SWS的增加在MI手术后恢复当天（第0天）立即开始，并至少持续了7天。在MI后的一周内，小鼠失去了SWS的昼夜节律性。为了测试MI对睡眠驱动的影响，作者对特定频率带的EEG信号进行了频谱分析，发现MI在MI后7天内增加了δ波（0.5-4赫兹）功率，表明SWS压力和驱动力有特定、针对性的增加。总的来说，这些发现揭示了包括MI在内的心血管疾病增加了SWS压力和丰度。

图二单核细胞在心肌梗死后被招募到大脑以增强睡眠

接下来将心肌梗塞手术后三天动物脑细胞进行了单细胞RNA测序。亚群分析识别出三个小胶质细胞簇，MI并未影响它们的比例。然而，MI增强了小胶质细胞表达Trem2、Apoe、Itgax、Spp1和Il3ra，这些基因表明小胶质细胞的反应性，并诱导了小胶质细胞趋化特征，通过增强Ccl2、Ccl5、Ccl8、Ccl3、Ccl4、Cxcl2、Cxcl12和Cxcr4的表达。特征分析揭示MI导致小胶质细胞“激活和趋化”基因特征，但并未在非小胶质细胞的大脑巨噬细胞中启动趋化程序。MI后血浆成分发生许多变化，包括IL-3、IL-6和IL-1β的增加。循环单核细胞在MI后被招募到大脑。结果揭示在MI后24小时内，单核细胞通过ChP被招募到大脑。接下来，作者探索了MI后人类大脑中是否招募单核细胞。鉴于MI大脑中单核细胞的空间分布限制，作者测试了区域小胶质细胞招募程序和大脑屏障的完整性。在MI后，发现用他莫昔芬脉冲的Cx3cr1-cre^ERT2Il3ra^fl/fl小鼠的小胶质细胞中CCL2产生减少，大脑中的单核细胞数量也减少。总的来说，这些发现表明在MI后，小胶质细胞迅速招募单核细胞到ChP、第三脑室和大脑丘脑LPN。大脑特异性CCR2拮抗作用减少了MI后大脑中单核细胞的积累，但并未改变血液中单核细胞的水平。以上发现表明单核细胞在MI后被积极招募到大脑中以促进SWS。

图三睡眠紊乱加剧心肌梗死后的心脏功能和预后

接下来，作者探讨了心肌梗死后增加的睡眠的生理相关性。让小鼠在MI后自由睡眠或每天中断睡眠，从MI手术后立即开始。睡眠中断（SF）后MI（MI+SF）损害了睡眠质量并增加了三倍的觉醒次数。首先评估梗塞后的生存率发现接受MI+SF的雄性小鼠死于心脏破裂的数量比被允许自由睡眠的MI小鼠大得多。在梗塞后7天和21天，MI+SF小鼠的血浆肌钙蛋白水平显著增加。接下来，作者进行了心脏磁共振成像（cMRI）和超声心动图，结果显示SF降低了射血分数、每搏输出量和心输出量。心脏病发作后几周内睡眠不好的患者预后更差，发生其他心血管事件的风险是那些睡眠良好的人的两倍。ACS后几周内健康的睡眠是二级心血管预防的重要组成部分，并促进心脏愈合和恢复。结果表明心脏病发作后，良好的睡眠对于心脏的恢复和减少炎症至关重要。