|
罗沙司他是全球首个低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂，为肾性贫血的治疗带来了新的选择。但在临床实践中，通常使用罗沙司他者绝大部分会同时使用其他种类的药物。那么问题来啦，罗沙司他与哪些药物不能同时使用？存在药物相互作用？影响如何？如何避免？ 本文将详细阐述罗沙司他的药物相互作用，以及在临床实践中，如何根据患者具体情况采取规避措施，促进安全合理用药。 一 首先，了解一下罗沙司他药动学特点 罗沙司他在体内主要通过 UGT1A9 和 CYP2C8 被广泛代谢，代谢产物主要有罗沙司他-O-葡糖苷酸和羟化-罗沙司他。 体外 CYP450 代谢酶表型确定研究，对一系列常见的 CYP 酶（CYP1A1、1A2、2A6、1B1、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 和 3A5）进行评估，结果表明，在人类肝脏中，CYP2C8 是负责将罗沙司他转化为羟化罗沙司他的主要 CYP 酶。 体外 UGT 代谢酶表型确定研究，对一系列常见的 UGT 酶（UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B10、2B15 和 2B17）进行评估，结果表明，在人类肝脏中，UGT1A9 是将罗沙司他葡萄糖苷酸化的主要酶。 体外研究还表明，在人肝及肾微粒体中可检测到罗沙司他的 O-葡萄糖苷酸活性。尽管在体外研究提示 rUGT1A7 和 UGT1A8 在罗沙司他代谢中起作用，但考感到两者通常位于肝外，且对人肝微粒体进行的关联分析未能验证两者的作用，因而认为，两者可能对罗沙司他在肾脏的葡萄糖苷酸化发挥作用 [1,2]。 二 与罗沙司他存在相互作用的药物类型 1 磷结合剂：碳酸司维拉姆、醋酸钙 罗沙司他与碳酸司维拉姆或醋酸钙联合用药，可导致罗沙司他的体内浓度明显下降，药动学参数 AUC、Cmax 降低，体内罗沙司他血药浓度平均水平降低。但相关研究表明，碳酸镧对罗沙司他的药动学无显著影响，未导致罗沙司他的血浆暴露量发生有临床意义的变化。 因此，对于使用罗沙司他的人群，在选择磷结合剂时，推荐选择碳酸镧 [2,3,4]。 此外，罗沙司他与其他多价阳离子螯合物如磷酸结合剂或其他含有钙、铁、镁的产品能形成螯合物。 因此，应在服用降磷药（除碳酸镧外）、口服铁剂、含镁/铝抗酸剂、或其他多价阳离子药物和矿物质类药物前后，至少间隔 1 小时服用罗沙司他。 2 CYP2C8 和 UGT1A9 酶代谢的药物 前文中，我们提到罗沙司他在体内主要通过 UGT1A9 和 CYP2C8 被代谢，那同时服用经过这两酶代谢的药物就会与罗沙司他相互竞争，产生药物相互作用。 临床中常见的药物如吉非罗齐、丙磺舒、特立氟胺、丙戊酸、环孢素、氯吡格雷、利福平等[5]。 虽然，上述中部分药物并非主要通过 CYP2C8 和 UGT1A9 代谢，如氯吡格雷主要通过 CYP2C19 酶代谢，但是某种程度上仍会受到影响。 因此，仍需要密切关注罗沙司他与药物之间的相互作用，在情况允许的条件下，选择可替代的药物，尽可能规避同时服用。 3 乳腺癌耐药蛋白（BCPR）、有机阴离子转运多 肽 1B1（OATP1B1）代谢的药物：他汀类药物 罗沙司他与他汀类药物之间存在显著的药物相互作用。通过抑制乳腺癌耐药蛋白和有机阴离子转运多肽 1B1，罗沙司他会影响他汀类药物的血药浓度水平。罗沙司他与他汀类药物相互作用的特点如下 [6, 7]： 同时给予罗沙司他与辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀后，三种他汀的药动学均会发生改变； 给药时间不同，药动学变化也不同，他汀类药物在罗沙司他给药前 2 小时以及给药后 10 小时，他汀类药物的药动学 Cmax、AUC 受影响程度仍然存在，不会减弱； 单剂量他汀类药物对罗沙司他的平均药动学参数无显著影响； 罗沙司他对他汀 Cmax 和 AUC 的影响与他汀类药物种类和给药时间有关。 因此，当与罗沙司他合用时，应评估他汀类药物相关不良反应和减少他汀类药物剂量。 众所周知，许多他汀类药物是通过 CYP3A4 同工酶代谢的。关于罗沙司他与 CYP3A4 酶系影响的相关研究表明，罗沙司他对体内 CYP3A4 的活性影响微乎其微，甚至可以认为没有影响；此外，罗沙司他在体外试验中对 CYP3A4 也未显示出抑制作用。 因此，罗沙司他对他汀类药物的影响主要归因于乳腺癌耐药蛋白（BCPR）和有机阴离子转运多肽 1B1（OATP1B1）酶的作用 [8,9]。 综上所述，罗沙司他与他汀类药物间存在相互作用，可以增加他汀类药物（辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等）的体内暴露量和峰浓度，可能引起肌痛、肌病以及横纹肌溶解，建议与罗沙司他合并用药时，考虑减少他汀类药物的剂量，并监测他汀类的不良反应。 三 总结 在临床实践中，药物相互作用是一个普遍存在的问题，也是很多患者关注的焦点。特别是当患者同时使用多种药物时，药物间的相互作用可能会带来潜在的风险。掌握药物相互作用的类型、成因以及预防措施，对于优化和调整药物治疗计划至关重要，有助于降低药物相互作用的不良影响，确保治疗效果和用药安全。 特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 策划 | TAT 参考文献（上下滑动查看） [1]] 罗沙司他药品说明书. [2] 中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会. 罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识. 中华医学杂志, 2022, 102(24): 1802-1810. [3] 中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组, 中国肾性贫血诊治临床实践指南. 中华医学杂志, 2021. 101(20): p. 1463-1502. [4] Groenendaal-van de Meent D, den Adel M, van Dijk J, et al. Effect of multiple doses of omeprazole on the pharmacokinetics, safety, and tolerability of roxadustat in healthy subjects. Eur J Drug Metab Pharmacokinet.2018;43(6):685-692. [5] Groenendaal-van de Meent D, Kerbusch V, Kaspera R, et al. Effect of kidney function and dialysis on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of roxadustat, an oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor. Eur J Drug Metab Pharmacokinet.2021;46(1):141-153. [6] Dorien Groenendaal-van de Meent1, Martin den Adel1, Virginie Kerbusch,etal.Effect of Roxadustat on the Pharmacokinetics of Simvastatin,Rosuvastatin, and Atorvastatin in Healthy Subjects: Results From 3 Phase 1, Open-Label, 1-Sequence,Crossover Studies[J].Clinical Pharmacology in Drug Development2022, 11(4) 486–501. [7] Hua WJ, Hua WX, Fang HJ. The role of OATP1B1 and BCRP in pharmacokinetics and DDI of novel statins. Cardiovasc Ther. 2012;30(5):e234-e241 [8] Tan ML, Yoshida K, Zhao P, et al. Effect of chronic kidney disease on nonrenal elimination pathways: a systematic assessment of CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and OATP. Clin Pharmacol Ther.2018;103(5):854-867. [9] Elsby R, Martin P, Surry D, Sharma P, Fenner K. Solitary inhibition of the breast cancer resistance protein efflux transporter results in a clinically significant drug-drug interaction with rosuvastatin by causing up to a 2-fold increase in statin exposure. Drug Metab Dispos.2016;44(3):398-408. |
|
|
