  导语 催化不对称去芳构化（CADA）已被证明是将芳香化合物转化为三维分子的极具吸引力的合成策略之一。但是，目前高效的CADA反应主要集中在富电子芳香环，如吲哚、酚类等。相比之下，有关具有固有芳香稳定性的简单苯和萘类化合物的CADA反应则较少报道。作为一种独特的非活化芳烃扩环去芳构化反应，Büchner反应及相关的芳烃环丙烷化反应已成为直接合成官能团化环庚三烯与降蒈二烯（norcaradiene）的实用策略。然而，通过非重氮途径实现的不对称Büchner反应十分罕见，且基于炔烃的相关芳烃环丙烷化反应尚未见报道。 近年来，叶龙武课题组通过手性π酸活化炔烃，实现了一系列重要手性氮杂环的高效高选择性合成，相关研究成果发表在Nat. Chem. (2021, 13, 1093), Nat. Commun. (2019, 10, 3234; 2023, 14, 7058; 2024, 15, 2232), Sci. Adv. (2023, 9, eadg4648; 2024, 10, eadq7767), J. Am. Chem. Soc. (2019, 141, 16961; 2020, 142, 7618; 2020, 142, 3636), Angew. Chem. Int. Ed. (2019, 58, 9632; 2019, 58, 16252; 2020, 59, 1666; 2020, 59, 17984; 2021, 60, 27164; 2022, 61, e202115554; 2022, 61, e.202201436; 2022, 61, e202204603; 2022, 61, e202210637; 2023, 62, e202216923; 2023, 62, e202303670; 2024, 63, e202411709)等。近日，课题组基于其先前有关手性铜催化二炔环化反应的研究基础，从芳基取代的1,5-二炔底物出发，以手性Cu(I)作为催化剂，通过不同类型的芳基来捕获经二炔环化产生的烯基阳离子，高效、高对映选择性和可控地合成了系列手性三环并环庚三烯和苯并降蒈二烯。该反应具有以下特点：（1）首例基于炔烃的不对称芳烃环丙烷化反应；（2）首例基于烯基阳离子途径实现的不对称Büchner反应；（3）可控的基于非活化芳烃的催化不对称去芳构化（CADA）。同时，该反应展现出良好的底物普适性，大多数例子都表现出优秀的对映选择性和产率。理论计算进一步支持了烯基阳离子参与的去芳构化环化机制，并阐明了对映选择性的根源。相关成果在线发表于Nat. Commun.（2024, 15, 9227）。
图1. 基于炔烃的铜催化Büchner反应以及芳环环丙烷化反应（来源：Nat. Commun.） 前沿科研成果 铜催化可控的二炔环化实现不对称Büchner反应及芳环环丙烷化反应 叶龙武教授课题组近年来一直致力于发展炔烃作为金属卡宾前体的反应。通过过渡金属催化的氧化、胺化、环异构化等策略构建卡宾（类卡宾）中间体，结合后续的串联反应实现系列复杂多环化合物的高效构建。在2019年，该课题组通过铜催化二炔环异构化途径发展了一种全新的金属卡宾产生方式，并且实现了不对称的芳基C(sp2)‒H插入反应和环丙烷化反应（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16961）。在此基础上，该课题组进一步发展了铜催化烯基二炔与苯乙烯经1,3-偶极子中间体的分子间不对称环加成反应（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 7618）; 经历烯基C(sp2)‒H官能团化途径的不对称环戊烷化反应（Chem. Sci. 2021, 12, 9466）; 铜催化不对称1,5-二炔环化/[1,2]-Stevens类型串联重排反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115554）；铜催化1,5-二炔与羰基化合物的不对称形式环加成反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210637）；铜催化不对称1,5-二炔环化/[1,2]-芳基迁移串联重排反应（Chem. Sci. 2023, 14, 3493）；铜催化不对称1,5-二炔环化/形式C‒C键插醛反应（Nat. Commun. 2023, 14, 7058）；铜催化不对称1,5-二炔环化/非活化C(sp3)‒H官能团化反应（Nat. Commun. 2024, 15, 2232）；铜催化二炔环化不对称N-杂环的单碳扩环反应（Sci. Adv. 2024, 10, eadq7767）等。 基于以上研究基础，作者从芳基取代的1,5-二炔底物出发，以手性Cu(I)作为催化剂，通过不同类型的芳基来捕获经二炔环化产生的烯基阳离子，高效、高对映选择性和可控地合成了系列手性三环并环庚三烯和苯并降蒈二烯。该反应具有以下特点：（1）首例基于炔烃的不对称芳烃环丙烷化反应；（2）首例基于烯基阳离子途径实现的不对称Büchner反应；（3）可控的基于非活化芳烃的催化不对称去芳构化（CADA）。同时，该反应展现出良好的底物普适性，大多数例子都表现出优秀的对映选择性和产率。理论计算进一步支持了烯基阳离子参与的去芳构化环化机制，并阐明了对映选择性的根源。 在前期工作基础上，作者4-溴苯取代的1, 5-二炔1a作为模型底物，对反应条件进行了筛选。最终发现以Cu(MeCN)4PF6（10 mol %）作催化剂，双噁唑啉（SaBOX）L9（12 mol %）做手性配体，NaBArF4（12 mol %）做为添加剂，甲苯作为溶剂在-20℃下反应40小时，最终以95%的产率和96%的ee值得到目标产物2a。在该最优反应条件下，作者对炔酰胺上的保护基，带吸电子芳基，炔丙胺上的芳基取代基，以及对连接4-溴苯与二炔的芳环进行了底物普适性研究，发现该反应具有良好的底物兼容性（图 2）。
图 2. Büchner反应底物普适性研究（来源：Nat. Commun.） 随后，作者又以2-萘基取代的1, 5-二炔3a作为模型底物，对反应条件进行了筛选。最终发现以Cu(MeCN)4BF4（10 mol %）作催化剂，双噁唑啉（SaBOX）L12（12 mol %）做手性配体，NaBArF4（12 mol %）做为添加剂，二甲基四氢呋喃作为溶剂在0℃下反应40小时，最终以95%的产率96%的ee值得到目标产物4a。在该最优反应条件下，作者对炔酰胺上不同的保护基，炔丙胺上的不同芳基取代基，连接2-萘基与二炔的芳环进行了底物普适性研究发现该反应具有良好的底物兼容性（图 3）。
图 3. 芳环环丙烷化底物普适性研究（来源：Nat. Commun.） 作者对该反应进行了制备级放大，其产率和对映选择性均能够很好地保持。后续作者又分别对环庚三烯与降蒈二烯衍生物进行了化学转化，分别实现了对环庚三烯与降蒈二烯衍生物官能团的修饰。这些转化为该类分子的进一步应用提供了有效的途径。值得注意的是，在衍生化过程中，产物的ee值始终得到很好的保留（图 4）。
图 4. 产物衍生化（来源：Nat. Commun.） 结合理论计算和前期研究工作的结果，作者提出了可能的反应机理。以Büchner反应为例，该反应首先通过Cu(I)催化剂的优先配位来激活1c含电子的酰胺连接的C≡C键，生成前体A1，随后经过分子内二炔环化，以8.9 kcal/mol能垒形成烯基阳离子中间体B1。烯基阳离子与侧链相连的芳基发生亲电加成反应，克服5.6 kcal/mol的能垒，形成非芳香化碳阳离子中间体C1。接着，在中间体C1中，发生亲电加成和环丙烷化过程，生成环丙烷连接的铜卡宾中间体D1，随后以4.0 kcal/mol能垒的经历TSC1。之后，环丙烷结构经历扩环过程，生成Büchner型铜卡宾中间体E1。最后，通过类似于团队之前研究中的速率决定步骤——Lewis碱（1c）辅助的1,4-H迁移过程，以13.8 kcal/mol的能垒高度获得Büchner型产物2c 。
图 5. 反应机理及手性控制模型（来源：Nat. Commun.） 综上所述，厦门大学叶龙武教授课题组在前期有关铜催化1,5-二炔不对称环化反应的基础上，通过不同芳基取代的1,5-二炔底物出发，以手性Cu(I)作为催化剂，通过不同类型的芳基来捕获经二炔环化产生的烯基阳离子，高效、高对映选择性和可控地合成了系列手性三环并环庚三烯和苯并降蒈二烯。最后，作者通过理论计算进一步支持了烯基阳离子参与的去芳构化环化机制，并阐明了对映选择性的根源。 该研究工作主要由叶龙武教授课题组2023级博士生郑颜欣完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。理论计算部分由浙江大学洪鑫教授课题组完成。特别感谢魏赞斌工程师协助完成单晶测试。研究工作得到国家自然科学基金委（22125108、22121001、22331004）的资助。 论文信息 Asymmetric Büchner reaction and arene cyclopropanation via copper-catalyzed controllable cyclization of diynes Yan-Xin Zheng, Li-Gao Liu, Tian-Qi Hu, Xiao Li, Zhou Xu, Xin Hong, Xin Lu, Bo Zhou & Long-Wu Ye Nat. Commun. 2024, DOI: 10.1038/s41467-024-53605-7 叶龙武教授课题组简介
课题组目前致力于“炔烃转化的选择性控制及其在结构多样性杂环化合物合成中的应用”。发展了多种策略实现炔酰胺等杂原子取代炔烃转化的区域和立体选择性控制，结合新催化体系、新催化剂和新型反应试剂的设计与开发，围绕杂环药物优势骨架的构建发展了系列基于炔酰胺等杂原子取代炔烃的新反应，为结构多样性的杂环化合物的合成提供了高效简洁的方法。所发展的方法已应用于几十种含药物核心骨架的重要手性杂环分子（特别是中环、多环、桥环等杂环骨架）的高效和多样性合成，并成功应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。课题组成立以来（2012年至今）已在国际著名刊物上发表通讯作者论文150余篇，其中包括Nat. Chem.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（15篇）、Sci. Adv.（2篇）、Nat. Commun.（5篇）、Chem. Sci.（6篇）、ACS Catal.（7篇）、Sci. China Chem.（5篇）、Acc. Chem. Res.（1篇）等。通讯作者论文被引用1万余次（h-index: 54），被Synfacts、Organic Chemistry Portal、JACS Homepage、Sci. Bull.、Sci. China Chem.、《有机化学》和基金委网站作为亮点评述30余次。 叶龙武教授简介
叶龙武，厦门大学化学化工学院教授，博导，课题组长。1999年至2003年本科就读于浙江大学化学系（导师：麻生明院士），2003年至2008年博士就读于中科院上海有机所（导师：唐勇院士）。2008年至2011年先后分别在美国The Scripps Research Institute 及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011年受厦门大学嘉庚化学平台的资助进入厦门大学化学化工学院工作。先后获福建省杰出青年科学基金（2015）、福建省青年拔尖人才（2016）、Thieme Chemistry Journals Award（2016）、国家优秀青年科学基金（2016）、教育部青年长江学者（2017）、田昭武学科交叉奖一等奖（2019）、国家杰出青年科学基金（2021）、药明康德生命化学研究奖（2021）、厦门大学南强特聘教授（2022）、英国皇家化学学会会士（FRSC, 2022）、福建省高层次A类人才（2022）、第27届运盛青年科技奖（2022）、厦门大学何宜慈讲座教授奖教金（2024）等。担任Chin. Chem. Lett.、《化学学报》等杂志编委、金属有机化学学术委员会委员、中国化学会手性化学专业委员会委员、中国化学会均相催化专业委员会委员等。 |
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