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1QFR技术背景和欧洲CCS指南推荐 定量血流分数（Quantitative Flow Ratio，QFR）是一种基于冠状动脉造影图像进行计算和评估冠状动脉血流储备分数（FFR）的技术，目的是用于评估冠状动脉狭窄是否引起心肌缺血，从而帮助临床医生决策是否需要进一步治疗。 与传统的FFR（血流储备分数）测量方法相比，QFR技术无需使用压力导丝和负荷药物（如腺苷等），仅需通过分析造影图像来计算冠状动脉血流储备分数，达到快速评估冠状动脉功能学即是否引起心肌缺血的目的（最新一代技术仅需30秒就可以完成评估，而且可以实现全自动计算，不需要任何人工干预）。 QFR技术由上海交通大学涂圣贤教授首次提出，是中国在心血管医疗器械领域的一项重要创新成果，大大简化了在介入导管室中识别出具有血流动力学意义的冠脉狭窄病变的流程，不仅降低了冠脉功能学评估的费用，同时带来了临床决策的改变与治疗效果的提升。 在最新更新的《慢性冠状动脉综合征（CCS）管理指南2024》中，QFR技术获得了I级推荐，成为冠状动脉功能学评估的新标准。QFR技术的发展和应用，代表了中国在高端医疗器械领域的自主创新能力，也为全球心血管病患者提供了新的工具[1]（图1）。
图1.QFR技术获《慢性冠状动脉综合征（CCS）管理指南2024》IB级推荐[1] 2FAVOR III Europe研究结果引发关注 QFR技术作为一种基于冠状动脉造影图像的血流动力学分析方法，旨在无需压力导丝和微循环扩张药的情况下评估冠状动脉狭窄的功能学意义，其研发和应用近几年一直是学术界和临床实践的热点话题。 然而，近期《柳叶刀》杂志发表的FAVOR III Europe研究结果显示，QFR在指导冠状动脉血运重建决策时，并未展现出与血流储备分数（FFR）相当的临床益处，这一研究结果在国际学术界引起了广泛关注和讨论。 FAVOR III Europe（NCT03729739）是一项多中心、开放标签、非劣效性随机对照研究，采用荷兰Medis公司生产的QFR软件，对比QFR和FFR指导中度狭窄冠状动脉血运重建策略的临床效果。 自2018年11月至2023年7月，研究入组了来自11个欧洲国家共34个临床中心的2000名患者，按照1:1随机分配至QFR指导组（1008名患者）和FFR指导组（992名患者）。 研究假设QFR指导的诊断策略非劣效于FFR指导，主要终点为12个月全因死亡、心肌梗死、非计划血运重建的复合终点。 结果显示，QFR指导组比FFR指导组多21%的患者接受血运重建。1年主要终点事件率在QFR组为6.7%（67例），在FFR组为4.2%（41例），风险比为1.63（95% CI:1.11–2.41），两组主要终点事件率差值为2.5%（90% CI 0.9%-4.2%），其90%置信区间上限高于预设的非劣效性界限（3.4%），因此QFR未达到非劣效性。 在此背景下，我们对QFR技术发明人涂圣贤教授进行深入采访。本次采访旨在探讨QFR技术在国际舞台上面临的现状，分析FAVOR III Europe研究结果对QFR技术未来发展的影响，以及如何在国内外临床实践中应用这一创新技术。 面对国际学术研究中的热点问题，本次采访将提供一个宝贵的机会，了解QFR相关研究的背景与意义，并探讨中国在心血管医疗器械创新领域的机遇与挑战。 3 随着QFR技术的问世和发展，在心血管领域也随之出现一个非常著名的系列研究，即FAVOR系列研究，尤其是FAVOR III China在2021年在Lancet发表，请您介绍一下FAVOR III Europe研究的背景和目的？和FAVOR III China有何不同？ 不过，这两个研究也有一些不同的地方，FAVOR III China设计时，考虑到在中国FFR的临床使用率相当低（少于1%），常规临床实践中绝大部分PCI的决策还是根据冠脉造影进行，而在欧洲FFR已经成为冠脉临界病变PCI决策的标准方法，且FFR在绝大多数欧洲国家进入了医保。 因此，FAVOR III China研究设计是检验QFR与造影指导PCI的临床效果，研究假设是QFR指导的PCI优于造影指导的PCI，而FAVOR III Europe研究是检验QFR指导与FFR指导PCI的临床效果，研究假设是QFR指导PCI非劣于FFR指导的PCI。这两个研究的设计考虑了两个区域当前的临床实践现状，同时也希望研究结果能为不同背景下的临床实践提供有力支持，帮助我们更好的应用QFR技术。 4 博动公司在QFR技术方面也在不断地进行创新和快速迭代，并相继推出了第二代与第三代QFR技术（海外版本也改名为μFR，部分文献称为μQFR，这样在海外市场可以跟Medis公司的QFR进行区分）。 我们也一直不断地在拓展与丰富QFR的功能，比如支持单体位造影计算QFR、分叉病变分支血管的分析、径向壁应变RWS等。同时还引入了AI技术，极大的缩短了QFR的分析时间，从最初的5分钟左右降低到了仅需30秒，智能化程度也从原来的需要多次用户交互发展到了全自动分析。 与此不同的是，Medis公司在随后研发了自己的QFR技术还是停留在第一代的水平，特别是在血管建模的时候没有加入分支血管，其QFR的计算结果可能并不适用于分叉病变的评估。这也是为什么后来博动在中国推动开展了FAVOR IV跟FAVOR V研究，而Medis没有在欧洲推动FAVOR后续研究的原因。 FAVOR IV研究需要同时评估多个分支血管的生理功能学意义，来决定是否在这些分支血管上搭桥，FAVOR V研究则需要同时评估冠脉狭窄病变的生理功能与斑块稳定性，如果没有RWS这个功能，就无法展开这些研究。 除了技术本身的差异，技术支持单位的支持力度也不同，博动公司相比于Medis公司在技术层面的支持更为及时，并且中国研究者在研究执行的过程中更加积极和努力，入组速度更快，因此FAVOR III China比FAVOR III Europe整整提前了3年完成，这也充分体现了中国在开展大型随机对照临床研究方面的速度优势。 5两个FAVOR III研究，也都发表在Lancet上，也请您解读一下FAVOR III China与FAVOR III Europe研究的主要结果。 此外，研究还显示，QFR能推迟19.6%的不必要介入治疗，同时识别出4.4%目测不严重但实际上存在显著缺血需要干预治疗的病变，从而帮助医生做出更精准和更适合患者的临床决策，最终带来患者的获益。 至于FAVOR III Europe研究，结果显示，Medis 公司QFR指导组与FFR指导组在主要终点事件率上的发生率为6.7%与4.2%，FFR指导组与FFR组的主要终点事件比例差值为2.5%（90% CI: 0.9%-4.2%），其90%置信区间上限高于预设的非劣效性界限（3.4%），因此，这意味着QFR未能达到非劣效性标准。 研究者给出的建议是，在FFR可用的情况下，不推荐使用Medis公司生产的QFR作为冠状动脉血运重建的指导策略[3]（图2）。
图2.FAVOR III China（A）和FAVOR III Europe（B）研究的主要结果[2, 3] 6您觉得FAVOR III Europe研究结果没有达到研究假设的主要原因是什么？这对QFR的临床使用有什么提示？ 涂圣贤教授：这是一个值得深入讨论的话题，也相信很多临床医生都在关注这个问题。我想从下面几个方面来尝试解读： （1）首先，FAVOR III Europe研究中QFR指导组QFR的中位数是0.81，而FFR指导组FFR中位数是0.84。由于QFR与FFR都是以0.80作为阈值，这就导致了本研究中QFR指导组显著增加了患者血运重建的比例（相比FFR指导组，QFR指导组多了21%的患者进行了支架植入）。 不过，在前期的FAVOR II Europe-Japan研究中，并没有发现QFR与FFR之间有这么明显的系统性误差，那为什么在FAVOR III Europe研究中会出现这么明显的系统性差异是非常值得关注的。 我们知道用于FAVOR III Europe研究使用的是Medis公司的QFR软件，而这个软件的智能化程度相对较低，在早期基于Medis QFR开展的QREP研究中，我们也发现不同中心进行QFR分析时，其分析者之间也会存在一定的差异，主要原因是QFR的分析不是全自动的，分析员会在QFR分析过程中根据自己的经验调整血管管腔与参考管腔的位置。 当时我们也被邀请参与到这个研究中进行全盲的对比分析，图3展示了QREP研究[4]的主要结果，可以发现除了前面两位分析员，其它四位分析员QFR分析的可重复性还是很不理想的。后来研究的PI告诉我这个图中结果最好的分析员（Observer 1）来自我们实验室，其它均来自欧洲的中心。 至于本次研究中QFR指导组QFR中位数明显偏低，是否部分分析员根据自己的主观判断对血管管腔进行了修改，这还是需要通过未来研究者公布核心实验室QFR分析数据才有答案。 几年前，博动公司在推广第一代QFR技术时，我们在上海组织计算冠脉生理学培训班的过程中也会发现有很多分析员经常会主观感觉计算机自动勾画的血管管腔不够狭窄，于是就会进行人工调整，从而导致QFR数值降低。后来随着我们推出第二代与第三代QFR技术，智能化程度大大提高，也减少了这种人为干预的空间。 今年我们在EuroPCR大会上也展示了最新全自动QFR技术及其临床验证结果，技术的迭代更新可能是解决QFR现场分析差异最有效的方法。实际上这几年我在计算冠脉生理学培训班上也能明显地观察到技术迭代对培训效率的影响。第一代QFR技术培训一个合格的分析员至少需要一周时间，而现在只需要一天就够了。 （2）其次，FFR组事件率比研究假设要低不少，仅为4.2%，同样在欧洲开展的DEFINE-FLAIR和iFR SWEDEHEART两个RCT研究（研究人群类似），FFR指导组一年主要心血管不良事件率分别为7.0%和6.1%。 为何同样是在欧洲开展的研究，但其事件率却有显著的差异呢？研究者将这个问题归结于新冠疫情的影响，但我们仔细分析研究数据后发现，在对事件率的贡献上，QFR组14例全因死亡而FFR组11例全因死亡，但心源性死亡两组均是8例；至于非计划血运重建的患者人数，QFR组是33例而FFR组是24例，但其中属于缺血驱动的靶血管血运重建人数，QFR组是24例，FFR组是21例。 我们知道，心源性死亡与缺血驱动的靶血管血运重建是直接与研究血管相关的，事件判定也比较确切，但FAVOR III Europe的主要终点事件是计算全因死亡与非计划血运重建。 由于QFR技术是一种新的技术，很多介入医生还不是很有信心，加上本研究设计没有采用假对照（sham-controlled）设计，术者是知道患者接受的治疗策略是属于QFR指导组还是FFR指导组的，这就可能导致部分术者觉得患者延迟治疗存在风险，建议患者回来进行血运重建，但并非缺血驱动的血运重建。 总之，在本次研究中临床事件裁定相对比较确切的心源性死亡与缺血性驱动的血运重建方面，FFR指导组并没有显著优于QFR指导组。目前只有在心肌梗死这个指标上，FFR指导组要显著优于QFR指导组，但心肌梗死跟靶血管关联的裁定是存在一定的不确定性的。 基于上述这些细节的分析，我觉得现有的研究数据并不能非常明确地证明FFR指导要优于QFR指导。我们需要更多的研究来进一步验证这些结论。
图3.QREP研究中Medis QFR 软件分析可重复性结果：部分中心QFR分析的可重复性不理想[4] 7在刚刚发布的ESC指南中，QFR被作为I级推荐使用，您觉得FAVOR III Europe研究结果对该指南的落地上会产生怎样的影响？ 涂圣贤教授：如果仔细研究刚刚发布的ESC指南，大家会发现，QFR作为冠状动脉血运重建I级推荐主要是基于FAVOR III China研究的结果。而FAVOR III China使用的是博动公司的QFR技术，而FAVOR III Europe的研究则是基于Medis公司的QFR技术。因此，FAVOR III Europe研究结果的公布后，可能会对Medis公司的QFR在欧洲的医保覆盖产生挑战，尤其是如果它要像FFR一样进入医保范围。 当然，博动的QFR技术如果想要在欧洲获得与FFR相同的医保待遇，也可能会面临质疑，甚至可能会被要求进行头对头的RCT研究来对比博动QFR技术（海外名字叫μFR）与FFR之间的实际临床效果。不过，博动QFR技术目前已有几个RCT研究已经快完成了，像FAVOR IV以及FLAVOUR II这两个研究的结果预计会在明年公布，这两个RCT研究都采用了博动的第二代QFR技术，如果它们均能达到预期的研究目标，可能也会为欧洲医保的制定者提供新的参考依据。 此外，博动QFR技术最近在欧洲的两项临床研究中均表现出了良好的临床效果：2024年发表在Circulation介入子刊的FORZA子研究表明，针对接受FFR或OCT指导PCI或最佳药物治疗的419条血管，最终μQFR ≤0.89是三年靶血管失败的唯一独立预测因子。 2024年发表在JACC介入子刊的AQVA-II研究表明，与有创微导管测量的FFR组相比，基于博动μFR虚拟支架指导组的术后功能学中位数无差异（0.89 vs 0.89；p = 0.38)，手术时间、造影剂剂量、生理学测量次数均明显更少。 与此相比，在刚刚结束的美国TCT学术大会上，来自Gottsegen国家心血管中心的Bettina Csanádi教授公布的研究结果显示，Medis公司的QFR无法预测PCI术后靶血管失败（TVF）、心脏死亡（CD）以及非致死性靶血管心肌梗死（MI）等终点临床事件。这些研究结果也提示，我们在临床应用QFR时，可能需要注意QFR技术的提供厂商，因为Medis公司与博动公司的QFR技术在实际临床应用的效果可能会有所差异。 8您能否预测下冠脉功能学评估未来的发展趋势？ 涂圣贤教授：回顾一下1990年至2017年中国疾病致死率的分析数据，缺血性心脏病的死亡率增加超过了20%，这提醒我们，冠心病的诊疗还远远没有达到理想的阶段。 我个人认为，冠脉功能学的精准诊疗和改善预后至关重要，未来的发展趋势大致会有三个主要方向: （1）首先是智能化。随着AI技术在医疗领域的应用越来越广泛，未来我们会看到更多基于智能化的工具，帮助医生更高效地做决策。计算机可以完成的任务，就不应该再占用医生的时间，他们应该把精力更多地集中在更有价值的临床决策上。 智能化的技术将使冠脉功能学的评估更加普及，未来影像一出来，相关的功能学数据也会同时呈现出来，那时才能实现在每个患者均进行功能学评估，实际上我们的团队也一直在朝着这个方向努力。 （2）其次是多模态。伴随着疾病的多样化、复杂化以及快速变化，单一的症状或影像已经不足以帮助医生做出精准快速的判断。 比如冠状动脉血管疾病，早期可能只能通过开胸手术来检查，但随着影像技术的进步，已经可以通过冠脉造影、无创CCTA、冠脉血管内超声以及光学相干断层成像等方式来进行辅助诊断。 不同影像解决的问题和关注点也不同。对于冠脉功能学检查，阴性结果不代表完全没问题，有些斑块虽然没有导致冠脉血流受限，但很可能是高危斑块，如果不及时处理，未来可能会导致后期快速进展甚至破裂引起急性心梗。 因此，博动公司推出了第三代QFR技术，并加入了RWS技术，通过一个造影图像就可以同时完成功能学和斑块稳定性评估，可以更加全面地评估病变[5]（图4）。 2023年我们在JACC主刊上发表了关于RWS与QFR结合的临床研究论文，发现RWS在QFR阴性的血管中可以进一步区分病变的临床风险。 RWS的问世，已经引起了心血管行业专家的广泛关注，并且获得了国际和国内的多个创新奖项。目前，国内正在进行的FAVOR V研究就是为了进一步验证RWS的临床价值。 尽管如此，对于一些处于功能学检查灰区的病变，结合QFR、RWS与IVUS是否可以进一步精准识别需要介入干预的病变？ 带着这个临床问题，我们近期与葛均波院士、William Wijns教授、李晨光教授等共同设计了FAVOR VI COMPLY RCT研究。前不久已经召开过一次研究者讨论会，目的就是为了探索如何更有效地利用多模态影像来进行更精准的冠脉介入诊疗。
图4.QFR和RWS综合评估安全指导延迟血运重建[5] （3）第三是融合发展。在多模态影像的应用上，确实需要结合不同的影像设备和耗材，但这也可能给患者带来不小的经济压力。 如果我们能实现一站式评估，通过一种设备或一个耗材就能实现多模态的检查，把CCTA，造影以及腔内影像都融合在一起进行综合评估，AI在这一方面一定是可以发挥重要作用的，通过优化工作流程，实现更加精准和高效的诊断。 在推进精准诊疗的同时，经济成本也是必须要考虑的因素，一项再好的技术如果因为过于昂贵而无法普及，最终也是很难在临床中广泛推广和使用的。 1. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-537. 2. Xu B, Tu S, Song L, et al. Angiographic quantitative flow ratio-guided coronary intervention (FAVOR III China): a multicentre, randomised, sham-controlled trial. Lancet. 2021;398(10317):2149-59. 3. Andersen BK, Sejr-Hansen M, Maillard L, et al. Quantitative flow ratio versus fractional flow reserve for coronary revascularisation guidance (FAVOR III Europe): a multicentre, randomised, non-inferiority trial. The Lancet. 2024:S0140-6736(24)02175-5. 4. Westra J, Sejr-Hansen M, Koltowski L, et al. Reproducibility of quantitative flow ratio: the QREP study. EuroIntervention. 2022;17(15):1252-9. 5. Tu S, Xu B, Chen L, et al. Short-term risk stratification of non-flow-limiting coronary stenosis by angiographically derived radial wall strain. J Am Coll Cardiol. 2023;81(8):756-67. |
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