今年7-8月出现了新冠病例增长的小高峰，目前感染水平已大幅降低。然而，随着新的变异株不断出现，群体免疫屏障波动，感染风险不可忽视。同时，在后疫情时代，长新冠给身体带来的长期影响依然是无数康复患者的隐忧，也是学界亟需攻克的难题。 尽管新冠病毒感染是一种呼吸道疾病，但通常并发全身血管受累，导致动脉和静脉血栓形成。即便是轻症的年轻患者，也可能形成血栓。随着研究的深入，我们逐渐发现血栓的形成不仅与大流行初期的高死亡率相关，还和脑雾、心肌炎、心率失常等多种心脑血管长期后遗症（长新冠）有着密切关联2。沿着这个思路，学者们终于揭开了治疗长新冠的神秘面纱！
新冠患者在出现症状后累计 30 天内形成血栓的发生率为 25%-30%，而流感患者在同一时期的发生率约为 11%3。由于血栓的发病率和死亡率较高，大流行初期对于COVID-19引起的血管病变了解又有限，临床医生们对于血栓的形成十分头疼。血栓相关的临床表现主要是心肌梗死（MI）和中风，其他非血栓性并发症包括心力衰竭和房颤。尽管使用了血栓预防措施，但在疫情初期大面积的肺栓塞仍是COVID-19住院患者的常见死亡原因2。如今，感染新冠病毒后的疾病负担已经大幅下降，但在确诊病例超过6亿后，一个新的问题已经出现——长新冠。 上文提到，在新冠感染急性期，SARS-CoV-2可通过一系列的病理机制促进炎症与血栓的形成。新的数据表明，在病毒“清除”后，血管病变可能会持续存在。相当一部分康复患者出现内皮损伤及凝血标志物升高，提示感染可能诱发慢性凝血病、内皮炎、微血管损伤，并伴有微血栓形成4。 一项在欧洲进行的研究表明，50%-80%的新冠患者在首次出现症状后仍然持续3-4个月的新冠症状。MRI显示有心脏损伤的康复患者约占75%， 45%的人显示出心肌炎症迹象，这一结果强调了新冠病毒对心血管系统的重大影响5。 比较反直觉的一点是，在0-80岁的人群中，40-60岁的中年患者患心脏病的比例是最高的5。
采用二次曲线拟合来探究新冠后遗症患者的心脏症状与年龄之间的关系 与心血管类似，COVID-19 造成的血管病变同样给脑血管带来严重影响，与脑雾等神经系统后遗症密不可分。血管周围的炎症反应可能导致血脑屏障（BBB）功能障碍，从而激活小胶质细胞，对中枢神经系统造成损伤。此外，有研究表明刺突蛋白能够破坏内皮细胞和BBB，从而诱发血管周围的炎症反应6。考虑到血栓的形成与神经系统症状在COVID-19中普遍存在，学者们沿着这个思路对长新冠的治疗干预方法展开了探索—— 长新冠已成为一个核心公共卫生问题，但临床并没有针对长新冠的特异性疗法。近期，加州大学旧金山分校的学者在Nature发文提出，针对纤维蛋白的免疫疗法可能是一种针对急性 COVID-19 感染和长新冠患者的治疗干预措施7。
纤维蛋白原是血栓的核心结构成分，大量沉积在 COVID-19 患者的肺部和大脑中，与病情严重程度相关，是脑雾后遗症的预测生物标志物。纤维蛋白沉积在血管损伤或血脑屏障 (BBB) 破坏的部位，是自身免疫、炎症和神经退行性疾病中先天免疫反应的关键促炎和促氧化激活剂。 鉴于COVID-19 患者出现异常血栓的频率和严重程度高于其他常见呼吸道病毒感染，研究者们大胆猜测，SARS-CoV-2 直接与纤维蛋白原结合，促进血栓形成并改变血栓的结构和功能。试验结果表明，纤维蛋白/纤维蛋白原与刺突蛋白相互作用，可加速异常血凝块的形成并增加炎症活动性。
纤维蛋白 γC 结构域和刺突结合表位 γ 364–395（红色） 纤维蛋白在新冠病毒感染中起到了关键作用。当纤维蛋白原转化为纤维蛋白时，会暴露出一个能引发炎症的区域。如果通过遗传或药物手段阻断这个区域，可以减轻自身免疫和炎症性疾病的症状。试验中，缺乏纤维蛋白原或其特定区域突变的小鼠在感染新冠后，肺部的炎症、氧化应激和纤维化症状都有所减轻。这表明，纤维蛋白可能通过特定的受体引发炎症反应，导致肺部损伤，这可能与新冠感染后的一些长期并发症有关。
感染新冠病毒小鼠的肺部病理学 此外，纤维蛋白还可以抑制NK细胞并促进SARS-CoV-2 感染，NK细胞募集和活化减少会损害病毒消除，并与 COVID-19 的不良预后有关。 总之，微血管损伤和炎症状态在长新冠患者中持续存在，而纤维蛋白具有免疫调节作用，可增加 COVID-19 中的病毒载量并促进血栓炎症。基于上述发现，本研究进一步证实，中和纤维蛋白毒性是一种有潜力的长新冠治疗策略，有利于减少急性期和长新冠中的血栓炎症和神经系统症状。研究也强调，对于记忆力受损和脑雾的累积风险，还需要采取其他策略来减轻长期疾病负担。 《新型冠状病毒感染住院患者血栓预防和抗凝管理指南》8主要针对COVID-19住院患者，及出院后的VTE评估和抗凝策略、随访与健康管理作出推荐意见：
然而，抗凝疗法的局限性在于，它可能会增加出血的风险。而纤维蛋白免疫疗法不会对正常止血产生不利影响。目前，纤维蛋白免疫疗法已进入I期临床试验阶段，以评估安全性和耐受性。 此外，有研究指出，鉴于SARS-CoV-2 引发的过度炎症反应会导致免疫血栓形成， COVID-19 患者需要尽早采取有效的抗病毒疗法来预防血栓形成4。最佳情况下，应在新冠诊断后立即给予抗病毒药物，以预防新冠肺炎和微血管病引起的并发症9。早期抗病毒治疗有利于阻断/减缓疾病进展，不仅可降低87%的与新冠相关住院或死亡风险，还可使长新冠风险明显降低10,11。目前，我国已有多款口服抗新冠病毒药物上市，治疗靶点主要为3CLpro或RdRp。3CLpro是新冠病毒复制过程中起关键作用的蛋白酶，3CLpro抑制剂可以有效阻断病毒复制过程，遏制病毒载量的升高。且3CLpro与人类类似功能蛋白酶的同源性较低，因此3CLpro抑制剂进入人体后不会对其他蛋白酶造成影响，作用安全。 国产抗新冠病毒口服小分子3CLpro抑制剂I类创新药阿泰特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：泰中定®）用于治疗成人轻至中度新型冠状病毒感染。Ⅲ期临床研究显示，较安慰剂组，阿泰特韦/利托那韦患者组11种预设的临床症状均快速缓解，首次达到持续恢复中位时间缩短2d；还可快速降低病毒载量，缩短核酸转阴中位时间2d。不良事件大多为1级或2级，安全性良好12。泰中定®已获批将其有效期从12个月延长至18个月。在保证药物效力与安全性的前提下，提升了其作为家庭常备药的实用性和便利性。 虽然感染新冠后的疾病负担已大幅降低，但如果不积极干预，长新冠给我们身体带来的潜在影响将成为驱之不去的阴霾，对长期健康造成威胁。随着研究的深入与临床试验的进展，我们期待长新冠的有效治疗方式可以尽早落地，造福广大患者。在这之前，我们能做的只有增强自身免疫力，尽量避免或延迟再次感染，出现疑似症状尽早干预治疗，降低病毒给身体带来的危害！ 参考来源（下拉显示）： 1.https://www./jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_13141/202410/t20241014_301475.html 2. Rettew A, et al. Life (Basel). 2024;14(8):953. 3. Sciaudone A, et al. Circ Res. 2023;132(10):1272-1289. 4. Jing H, et al. Front Immunol. 2022;13:992384. 5. M. Osadchuk, et al. Clin Ter 2024; 175 (3):154-162 6. Iba T, et al. Semin Thromb Hemost. 2024;50(4):527-536. 7. Ryu JK, et al. Nature. 2024;633(8031):905-913. 8. Natl Med J China, March 28, 2023, Vol. 103, No. 12 9. Shiraki K, et al. Pharmacol Ther. 2022;235:108121. 10. Gottlieb RL, et al. N Engl J Med. 2022;386(4):305-315. 11. 深圳市第三人民医院,等.新发传染病电子杂志,2024,9(1):80-97. 12. 中华医学会细菌感染与耐药防治分会,中华医学杂志,2024，104(20):1812-1824. END |
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