【原】JACS：吡啶和异喹啉的形式间位C-H氟化反应

尽管有机氟化合物在自然界中很少出现，但它们在药品、农用化学品和材料中发挥着至关重要的作用。此外，吡啶和异喹啉类化合物在这些领域中同样很常见。吡啶是最常见的氮杂芳烃骨架之一，基于氟原子的引入给整个分子带来的积极作用，氟化吡啶出现在一系列批准的药物和农用化学品的分子骨架中（Scheme 1A）。然而，实现吡啶的直接C-H氟化仍然非常具有挑战性，特别是在间位上实现氟化。这主要是由于亲核试剂主要在更缺电子的邻位和对位上反应，而与亲电试剂的反应在任何位置上都很困难。传统上，预官能化的吡啶可以通过卤素交换、Balz-Schieman反应以及过渡金属介导的氟化反应来实现间位的氟化（Scheme 1B）。然而，这些反应通常需要官能团的转换，从而导致步骤经济低，并且在分子的后期官能团化过程中受限，而这些在候选药物的快速筛选中至关重要。

对吡啶的直接C-H氟化是获得氟化吡啶的最理想方法。虽然有文献报道利用XeF₂可以以非选择性的方式实现吡啶的C-H氟化（Scheme 1B）。然而，实现吡啶C-H氟化的策略仍然很有限。最近，德国明斯特大学（Universität Münster）Armido Studer课题组报道了一种实用的吡啶和异喹啉类化合物的形式间位C-H氟化反应。其利用Selectfluor作为亲电氟源，使用基于oxazinoazaarene的瞬态吡啶去芳构化策略，以中等至良好的产率实现了吡啶的C3-选择性氟化。此策略同样可应用于异喹啉的形式间位C-H氟化。此外，作者通过对一系列药物、药物前体以及配体的后期官能团化以及大规模的一锅法去芳构化-氟化-再芳构化反应进一步证明了该方法的合成实用性。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，论文DOI: 10.1021/jacs.4c11759 （Scheme 1C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以oxazinopyridine 2a作为模板底物，Selectfluor作为亲电氟化试剂对此转化进行了探索（Table 2）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用2a (0.1 mmol, 1.0 equiv), Selectfluor (1.2 equiv), KF (3.0 equiv), 18-冠-6 (6.0 equiv)，在干燥的乙腈中(2.0 mL)中40°C反应3小时，随后加入6N HCl (2.0 mL) 60°C反应24小时，可以以73%的核磁产率得到间位氟化产物3a, 且反应的转化率可以达到大于95%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Scheme 2）。实验结果表明，一系列不同取代的oxazinopyridine均具有良好的兼容性，以中等至良好的产率选择性的得到相应的C3-氟化产物3a-3w。其中包括硝基、烷氧基、卤素、醛基、杂环、烷基等一系列官能团均可兼容。值得注意的是，对于异喹啉类骨架，它们在最初的去芳构化步骤中只形成了活性的C3区域异构体，从而保留了环的芳香性。因此，作者认为oxazinoisoquinolines也可以很容易的实现间位氟化过程。实际上，通过将氟化过程的反应温度提高到60°C，反应时间延长到24小时，作者能够以良好的产率，选择性地得到相应的间位氟化产物7a-7f（Scheme 3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者探索了基于吡啶骨架的配体、药物和药物前体的底物范围（Scheme 4A）。利用此方法可以很好的实现邻取代吡啶配体3x和3y，以及邻位取代perampanel-(3z)和保护的vismodegib前体3aa的氟化。此外，含有对取代吡啶的药物tropicamide 3ab和milrinone 3ac也可以实现间位官能团化。值得注意的是，虽然milrinone需要Boc保护，但tropicamide在没有保护羟基的情况下也是可以实现氟化过程的，且与乙酰基保护的tropicamide反应相比，产率仅略有下降。此外，此间位氟化策略使对取代吡啶3ad的合成成为可能，其是谷氨酸受体调节剂VU6001966的前体。此外，(−)-cotinine（3ae）和nikethamide（3af）均含有一个间位取代吡啶骨架，其可以成功地以中等产率完成氟化。最后，Boc保护的fasudil作为含异喹啉药物的例子，可以很容易的实现间位氟化得到7g，其结构与ripasudil类似。

最后，作者进一步研究了所开发的形式间位C-H氟化反应的合成应用。首先，作者探索了反应的规模化合成。其可以在不影响产率的情况下，以5.0 mmol规模实现一锅去芳构化-氟化-再芳构化过程，从而得到3-氟-4-苯基吡啶（3a）（Scheme 4B）。此外，作者还通过与之前所开发的间位溴化（Science, 2022, 378, 779-785）和间位氟化相结合的策略（Scheme 4C），实现了去芳构化配体2x的连续氟化-溴化过程。且所得到的二卤代吡啶8的总产率适中，具有完全的区域选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：德国明斯特大学Armido Studer课题组发展了吡啶和异喹啉的形式间位C-H氟化的新策略。通过将oxazinoazaarenes与亲电氟源Selectfluor相结合，并将KF和18-冠-6作为添加剂，实现了吡啶和异喹啉的亲电C3氟化反应。间位和远端位置上一系列官能团均是耐受的，这使得此方法在药物、药物前体和配体的后期官能团化过程中成为可能。规模化合成以及连续的C3-氟化和C5-溴化反应证明了此转化的实用性。