【原】北卡教堂山分校David A. Nicewicz组JACS：光催化多取代哌嗪的模块化合成

CBG资讯公众号 2024-11-16 发布于江苏

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导读

最近，美国北卡罗来纳大学教堂山分校David A. Nicewicz课题组，报道了一种多取代哌嗪的模块化合成方法。该方法以醛或酮、氨基甲酸酯反应所烯基-氨基甲酸酯为原料，经光催化反马氏规则氢胺化和光催化自由基环化两步反应，得到一系列多取代哌嗪。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c12028）。

背景介绍

（图1，来源：J. Med. Chem. 2014, 57, 10257−10274）

作为药物分子的重要结构片段，含氮杂环哌嗪（piperazine）在药物化学中应用广泛（Figure 1），在FDA批准的含氮杂环药物分子中排第三（图1，J. Med. Chem. 2014, 57, 10257−10274）。其所具有的饱和、三维空间结构特征，有助于提高抗抑郁、抗肿瘤、抗菌和抗真菌等多种类药物的药理活性。然而，83%含哌嗪环的药物分子，其哌嗪环的核心碳上都不含取代基，这是因为目前为止缺少可规模化构建C-取代哌嗪的通用方法。因此，发展出多取代哌嗪模块化合成方法，具有重大研究意义，有助于药物发现和药物化学发展。

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

目前报道的C-取代哌嗪合成方法主要有：1）2,5-二羰基哌嗪的直接还原，受限于底物合成繁琐、还原条件严苟；2）简单哌嗪的ɑ-锂化/官能团化，但存在区域选择性和官能团耐受性问题；3）Bode课题组和Bigot课题组报道的基于SnAP、SLAP、CLAP试剂的C-取代哌嗪自由基合成策略，但存在底物合成难、使用过渡金属或重元素添加剂、整体底物耐受范围窄、原子利用率低等不足（Figure 2A）。

David A. Nicewicz课题组曾在2018年发现，吖啶光催化氨基甲酸酯能够生成α-carbamyl自由基，然后发生α-位烷基化得到烷基化产物（Figure 2B, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9056–9060）。接着在2020年报道了哌嗪的吖啶光催化α-位烷基化反应（Figure 2C, Org. Lett. 2020, 22, 679–683）。基于此策略，该课题组最近报道了多取代哌嗪的模块化合成方法（Figure 2D）。

（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应可行性和底物拓展研究

经α-carbamyl自由基发生的光催化自由基环化，是多取代哌嗪模块化合成方法的关键步骤。为此，作者首先以市售1,2-二胺和苯甲醛为模板底物，开展光催化自由基环化反应条件筛选研究（Table 1）。通过对光催化剂、溶剂、底物当量进行细致优化，得出如entry 10所示最优反应条件：4当量苯甲醛，10 mol%吖啶催化剂B、4:1乙腈/2,2,2-三氟乙醇混合溶剂，在456 nm LEDs光照下反应16小时，能以91%的高产率得到2-苯基哌嗪1。提高催化剂当量有助于提高产率，可能是因为产物会和原料竞争吖啶催化剂的氧化。过量醛可能有助于加快亚胺中间体的原位生成，因而能提高反应产率（entry 9、10）。控制实验显示光催化剂和光照对反应至关重要缺一不可（entry 11、12）。

（Table 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于优化出的反应条件，作者对吖啶光催化自由基环化反应开展底物拓展研究。如Figure 3所示，各种芳基醛，包括带不同电性基团的苯甲醛、3-吡啶甲醛、N-甲基吡唑-4-甲醛，和各种烷基醛、烷基酮底物，都能和1,2-二胺底物发生反应，得到对应2-取代哌嗪1-21。其中，芳基醛所得产物产率较高，烷基醛和烷基酮所得产物产率较低。此外，其它三种1,2-二胺底物，也能在优化出的反应条件下和苯甲醛发生反应，以中等产率得到对应2,3-二取代哌嗪22-24（Figure 4）。其中22具有8:1的d.r.值和顺式选择性。

（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Figure 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了合成更复杂多取代哌嗪，作者探索以易获取烯基-氨基甲酸酯为原料合成更复杂1,2-二胺，实现多取代哌嗪的两步合成。如Scheme 1所示，1）以醛或酮、氨基甲酸酯为原料，经1-3步反应和一次色谱柱分离，得到所需烯基-氨基甲酸酯E1-E7；2）所得E1-E7经组内发展的光催化反马氏规则氢胺化反应（Acc. Chem. Res. 2016, 49, 1997–2006），可一步合成复杂的1,2-二胺S1-S7；3）S1-S7再和多种芳基醛发生吖啶光催化自由基环化反应，得到2-取代哌嗪1、25，2,6-二取代哌嗪26-28，2,5-二取代哌嗪29、三取代哌嗪30。所得多取代哌嗪产物具有优秀的非对映选择性（>20:1 d.r.）。

（Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应机理研究

基于Bode课题组和Bigot课题组的已报道文献，作者提出如Figure 5所示可行性反应机理：在光照下，1,2-二胺I和苯甲醛脱水消除所得亚胺中间体II，被激发态吖啶光催化剂Xyl-pCF₃−Acr^+*氧化，失去电子生成碳正离子自由基III并得到还原型光催化剂Xyl-pCF₃−Acr^.；III失去质子并发生自旋中心偏转，得到活性α-carbamyl自由基IV；IV经6-endo-trig型自由基环化，生成氮自由基V；V经HAT转化或被Xyl-pCF₃−Acr^.还原，然后发生质子化，即可生成2-取代哌嗪产物VI，并再生吖啶催化剂Xyl-pCF₃−Acr⁺，完成整个循环。