 导语 双环[1.1.1]戊烷（BCPs）作为芳烃的生物电子等排体，在药物发现研究中发挥着重要作用。因此，开发官能团化的BCP衍生物具有重要的科学意义。陕西师范大学薛东/董建洋团队基于前期研究的工作基础（Sci. China. Chem. 2024, 67, 3389; Green. Chem. 2024, 26, 5531; Org. Lett. 2024, 26, 6230; Org. Lett. 2024, 26, 9276; Org. Lett. 2024, 26, 9311; Org. Chem. Front. 2024, 11, 5712；），报道了光促进Katritzky盐参与的[1.1.1]螺桨烷杂芳基化反应（图1）。相关研究成果发表于Org. Lett. 2024, 26, 7026。
图1. 光促进Katritzky盐参与的[1.1.1]螺桨烷杂芳基化反应（来源：Org. Lett.） 前沿科研成果 光促进Katritzky盐参与的[1.1.1]螺桨烷杂芳基化 芳香化合物是一类具有平面二维结构的有机分子，其在生物活性分子中普遍存在。研究表明，分子中含有三个及以上苯环结构会对其药性带来不利影响。2009年，Lovering提出了“escape from flatland”的概念，阐述了芳香化合物可以通过增加其饱和度来提高分子的复杂性，这为合成含有三维复杂脂肪碳(杂)环骨架的天然产物、药物及功能分子提供了高效的方法。此后，药物化学家使用非经典的生物电子等排体替代芳环来提高药物分子的脂溶性、细胞膜穿透性和代谢稳定性。例如，双环[1.1.1]戊烷（BCP）作为对位取代芳烃的生物电子等排体在新药研发中被广泛应用。在过去五年中，双环[1.1.1]戊烷骨架的合成取得了巨大的进展。 杂芳基BCP广泛存在于生物活性分子中（图2A），因此开发杂芳基BCP的合成方法具有重要的科学意义。传统合成杂芳基BCP的方法往往需要用到金属试剂，并且需要多步合成（图2B）。最近，通过多组分自由基反应在合成BCP杂芳环方面取得了重大进展（图2C）。伯胺、氨基酸普遍存在于生物活性天然产物和药物分子中。作为廉价丰富的合成砌块，胺和氨基酸广泛应用于合成化学中。作者设想从廉价丰富的胺和氨基酸作为原料，通过光促进的[1.1.1]螺桨烷双官能团化反应，实现杂芳基BCP的合成（图2D）。
图2. BCP杂芳环的合成（来源：Org. Lett.） 通过对反应条件进行筛选，作者发现在390 nm激发下，使用Cs2CO3作为添加剂，DMA作为反应溶剂，在室温条件下反应能够以80%的收率得到杂芳基BCP产物。随后，作者首先对Katritzky盐底物范围进行了考察（见图3），该反应对于各种各样取代基的Katritzky盐具有良好的适用性，均能以中等至良好的收率得到目标产物。紧接着，作者考察了杂芳环的底物适用范围（见图3）。该反应对于含有电中性、富电子和缺电子取代基的杂芳环具有良好的适用性，均能以中等至良好的收率得到目标产物。同时，对于复杂药物分子衍生的杂芳环也同样适用于该反应。为了验证该反应的实用性，作者进行了克级规模反应的放大，以58%的产率得到了目标产物10。
图3. 底物拓展（来源：Org. Lett.） 为了进一步证明该方法的通用性以及后期功能化的可行性。作者对BCP杂芳环产物进行了后期官能团转化（见图4）。BCP杂芳环10可以被还原得到醇35；也可以水解得到酸36；还可以与苯胺反应得到酰胺37；同时，BCP杂芳环10还可以被氧化得到环氧产物38。这些成功转化的例子为发现更多含BCP骨架的生物活性分子提供了可能。
图4. BCP杂芳环10的官能化衍生（来源：Org. Lett.） 为了验证反应体系可能的机理途径（图5），作者进行了自由基捕获实验，在体系中分别加入TEMPO、1,1-二苯乙烯进行自由基捕获实验，结果表明反应完全被抑制，并且通过高分辨质谱确定了烷基自由基的存在。随后，作者通过紫外吸收曲线发现Katritzky盐和Cs2CO3混合物有一个明显的吸收，并且吸收强度随着Cs2CO3量的增加逐渐增强。这说明Katritzky盐和Cs2CO3混合物在390 nm激发下能够产生烷基自由基。基于这些实验结果，作者推测可能的反应途径为Katritzky盐和Cs2CO3混合物在390 nm激发下产生烷基自由基。随后烷基自由基加成到[1.1.1]螺桨烷得到BCP自由基，其对杂芳环进行加成得到中间体IV。最后中间体IV被Katritzky盐氧化得到BCP杂芳环产物。
图5. 可能的反应机理研究（来源：Org. Lett.） 总结： 作者报道了光促进Katritzky盐参与的[1.1.1]螺桨烷杂芳基化反应，该反应可以快速构建一系列新颖的BCP杂芳环骨架分子。该方法有望在药物化学领域得到广泛应用。 上述研究成果以“Photoinduced Multicomponent Heteroarylation of [1.1.1]Propellane with Katritzky Pyridinium Salts”为题发表于Org. Lett. 2024, 26, 7026. 陕西师范大学薛东教授、董建洋副研究员为共同通讯作者，第一作者为肖玉林研究生。上述研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费的资助。 通讯作者简介 薛东，陕西师范大学二级教授，博士生导师。1997年在陕西师范大学化学系获得学士学位，2005年在中国科学院成都有机化学研究所获得理学博士学位。2007年10月至2009年12月分别在美国Colorado State University和The Scripps Research Institute从事博士后研究。先后主持国家自然科学基金，陕西省自然科学基金，陕西省“创新团队”项目等，荣获2019年度“Thieme Chemistry Journals Award”奖项。目前担任陕西师范大学科技处处长、化学化工学院院长、应用表面与胶体化学教育部重点实验室主任，陕西省化学会副理事长，兼任中国化学会有机化学专业委员会委员、绿色化学专业委员会委员、应用化学专业委员会委员、均相催化专业委员会委员、国家外专局应用表面与胶体化学引智基地学术委员会委员。 董建洋副研究员，2021年在南开大学汪清民课题组获得博士学位。2021-2023年在瑞士巴塞尔大学Christof Sparr课题组从事博士后研究。主持国家自然科学基金青年项目、陕西省重点研发计划项目、陕西省科协青年人才托举计划项目、陕西师范大学优秀青年创新团队培育项目。主要开展桥环骨架生物活性分子的合成及应用研究。目前以第一作者或通讯作者在Sci. Adv.; Angew. Chem. Int. Ed.; Sci. China. Chem.; Chem. Sci.; Green. Chem.; Org. Lett.; Chem. Commun.等期刊上发表学术论文30余篇。 |
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