 导语 二氟亚甲基作为一种重要的含氟基团引起了科学家的关注，因为它可以通过改变化合物的极性、构象和代谢稳定性来提高化合物的生物活性。传统合成二氟甲基化合物的方法通常涉及使用含氟试剂、过渡金属、氧化剂和各种催化剂，这些方法具有成本高、反应条件苛刻、环保性差等缺点。因此迫切需要探索新的绿色、高效的方法将二氟甲基引入生物活性分子中。近日，扬州大学植物保护学院绿色农药创制与应用团队杨文超老师报道了一种电子供体控制的N-烷基磺酰基丙烯酰胺和Br−RF之间的发散性转化反应，合成了一系列含氟氧化吲哚和酰胺化合物。相关研究成果近期发表于Orangic Letters (DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03830)。 前沿科研成果 随着光化学的发展，电子供体-受体（EDA）络合物逐渐被发现和研究，作为有机合成领域的一个新兴领域，EDA络合物可以产生自由基，而无需外部过渡金属和光催化剂的参与。如方案1a所示，光活性EDA络合物通过电子供体（D）和电子受体（A）之间的相互作用形成。在适当的光源照射下，EDA复合物经历分子内单电子转移（SET）以产生用于进一步转化的自由基，这类合成策略得到了充分的研究（方案1a-i）。通过对反应条件如溶剂、光源、电子供体等进行微小的改变来实现发散合成将是非常意义的。然而已发表的文献中关于此类反应的报道较少，2024年，曲阜师范大学文江伟团队提出了一种H-键-S-EDA复合物模型，通过更换反应溶剂实现烯烃的选择性氢硫化和羟硫化（方案1b）。基于前期课题组在EDA络合物和含氟化合物的研究基础上（Green Chem. 2023, 25, 3111；Org. Lett. 2024, 26, 6884；J. Org. Chem. 2024, 89, 10614；J. Org. Chem. 2023, 88, 13279；Org. Lett. 2021, 23, 6691），课题组成功实现可见光诱导、电子供体控制的N-烷基磺酰化丙烯酰胺的发散级联反应，这种发散转化的关键是通过改变电子供体产生EDA络合物。该方法具有底物范围广、不含金属催化剂和光催化剂、官能团耐受性好等优点。
图1. EDA络合物发散性转化进展与本课题的设计思路（来源：Orangic Letters）
图2. 模型反应的条件筛选（来源：Orangic Letters） 首先，以N-异丙基磺酰化丙烯酰胺和2-溴-2,2-二氟-N-乙酰苯胺作为模型底物对反应条件进行了筛选，通过筛选电子供体，控制反应光源的波长，溶剂种类及配比来考察其对反应结果的影响，最终确定反应最优条件为：室温下在氮气下以二甲基亚砜溶剂（2mL）为溶剂，365 nm紫光灯作为光源反应6小时，当电子供体为三苯基膦（PPh3）时，可以以90%的分离产率获得目标产物3a（图2，entry 1），当电子供体为N，N，N′，N′-四甲基乙二胺（TMEDA）时，可以以75%的分离产率获得目标产物4a（图2，entry 11）。 在最优条件下，作者对合成吲哚的底物范围进行了详细的考察。首先作者筛选了N-异丙基磺酰化丙烯酰胺的底物范围，结果表明苯环上含吸电子基团或者供电子基团都可以以较好的产率得到所需产物。随后对2-溴-2,2-二氟-N-乙酰苯胺的范围进行研究，烷基、芳基以及含杂环的二氟溴酰胺均可顺利反应。值得注意的是，以二氟溴乙酸乙酯为底物时，也可以得到所需产物。
图3. 合成氧化吲哚的底物范围（来源：Orangic Letters） 随后，作者对合成酰胺的底物范围进行了研究（图4），研究发现各种烷基、卤素取代的N-异丙基磺酰化甲基丙烯酰胺和二氟溴酰胺都能适用于该反应，并以良好的收率获得目标产物。在最佳条件下，使用N-苄基-N-对甲苯磺酰基甲基丙烯酰胺代替N-异丙基-N-对甲苯磺酰基甲基丙烯酰胺，也可以优异的收率得到目标产物。有趣的是，这一策略也可以拓展到全氟取代酰胺的合成。
图4. 合成酰胺的底物范围（来源：Orangic Letters） 为了深入了解反应机理，作者进行了对照实验（图5a）。当在标准条件下加入TMEPO（自由基抑制剂）时，反应被完全抑制，产物5通过HRMS被监测到。此外，为了证明反应的适用性，作者进行了放大反应，以68%的产率得到3a（图5b）。当溴二氟乙酰胺与PPh3混合时，UV吸收发生蓝移（图5c），当溴二氟乙酰胺与TMEDA的DMSO溶液（0.1 M）混合时，UV吸收发生红移。作者还观察到混合物颜色的变化，表明形成了EDA（图5d）。最后，光开/关实验（见图5e）证明可见光照射对反应至关重要。 基于这一结果和文献报道，作者提出了一个合理的反应机制（方案5f）。首先，溴二氟乙酰胺与PPh3或TMEDA形成EDA络合物，其可以通过紫色LED照射激发以产生卤代三苯基膦自由基A、TMEDA+·和氟烷基自由基C。然后自由基C攻击1a得到自由基中间体D。随后，发生同位环化，得到中间体E，其通过1，4芳基迁移和脱硫生成自由基F。当电子供体是TMEDA时，自由基中间体F捕获氢原子以获得产物4a。当给电子体为PPh3时，中间体F进一步环化形成中间体G。最后，由中间体G通过氢原子转移（HAT）得到目标产物3a。
图5. 控制实验（来源：Orangic Letters） 论文信息 Electron-Donor-Mediated Divergent Transformation of Br–RF via EDA Complex for the Synthesis of Fluorine-Containing Oxindoles and Amides Shu-Peng Zhang, Jin-Xin Lan, Mei-Ling Yang, Jing-Yi Cao, Yicheng Zhang, and Wen-Chao Yang Org. Lett. 2024, DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03830 |
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