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Xalnesiran (RG6346, DCR-HBVS，RO7445482) 是Roche 与 Dicerna Pharmaceuticals 合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款靶向 HBV 基因组 S 区的GalNAc修饰双链 RNA 干扰疗法药物。 RO7191863（PD-L1 LNA） 是一种肝脏靶向的 N-乙酰半乳糖胺 (GalNac) 修饰单链寡核苷酸，可诱导 RNAseH 介导的 PD-L1 mRNA 降解。临床前概念验证研究表明 RO7191863 的靶向参与，主要涉及肝内CD4、CD8、NK和抗原呈递细胞的扩增，并诱导剂量依赖性抗病毒反应。 PIRANGA（NCT04225715）是一项 Phase 2 期平台研究，旨在评估慢性乙型肝炎（CHB）患者（pts）接受包括一种或多种新型药物在内的新型联合疗法的安全性、耐受性和疗效，以期达到比传统标准疗法更高的功能性治愈率。 在2024年的美国肝病学会年会（AASLD2024）上，研究人员报告了 Xalnesiran 联合PD-L1 LNA（RO7191863）治疗的主要终点结果。 将接受核苷（酸）类似物（NA）治疗至少 12 个月的病毒被抑制的慢乙肝患者随机分为两组：同时或序贯治疗。在两组中，从第1周到第24周，每4周给药一次 xalnesiran 。PD-L1 LNA 每周给药一次，持续12周：第13周至第24周（同时给药组）或第25周至第36周（序贯给药组）。 在治疗期间，所有患者继续接受NA治疗，直到治疗结束（EOT）或随访期间达到NA停药标准。主要终点是治疗结束后第 24 周时 HBsAg 阴转的患者比例。次要终点包括病毒标志物的变化和安全性。
研究结果，共有 33 名和 31 名患者分别加入了同时和序贯治疗组。两组患者的平均年龄（SD）为 49.3（8.6）岁，大多数患者为男性（75.0%）、亚裔（68.8%）和基线 HBeAg 阴性（78.1%）。 在治疗结束（EOT）时，同时治疗组和序贯治疗组分别有2例（6.1%）和4例（13.3%）患者出现HBsAg阴转，没有血清学转换病例。在主要终点时，仅有 2 名序贯治疗组患者的 HBsAg 持续阴转。所有 HBsAg 阴转的患者基线 HBsAg 均小于 200 IU/mL。同时治疗组和序贯治疗组的平均 HBsAg 下降率分别为：EOT 时 2.12 和 2.08 log10 IU/mL，EOT 后 w24 时 1.30 和 1.46 log10 IU/mL。 不良事件（AEs）主要为1级或2级，无严重不良事件报告。在所有 64 例患者中，分别有 22 例（34.4%）和 3 例（4.7%）观察到最大 ALT 升高为 DAIDS 2 级和 3 级。所有谷丙转氨酶升高都与肝脏合成和排泄功能的保留有关，并且在没有后遗症的情况下得到缓解。 |
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