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温馨提示 各位患者朋友，本篇内容是为医学专业人士临床工作提供参考，其中的专业术语和观念解读您不一定理解。有关您本人的治疗策略的制定，请和您的主治医师商量，个体化选择适合您的治疗方式。 尽管根据临床试验的数据，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，5年的生存已提高至40%-50%。但原发（Primary resistance, PR）和继发性耐药（Acquired resistance, AR）仍旧是临床常见的难题。约40%-50%（中国患者70%）的患者在治疗不足6个月的时候即出现原发耐药。而另外至少20%的CR和30%的PR的患者，将在后续随访中出现疾病复燃，对于这部分免疫治疗继发性耐药患者的特征和预后，还缺乏足够的研究。今年由澳洲MIA的Alexander Menzies教授牵头，一项针对AR的全球多中心的回顾性研究，于近期发表在《欧洲肿瘤杂志》上。 该研究在澳洲、欧洲和美国的全球16个癌症中心，筛选接受PD-(L)1为基础的治疗，并获得CR或PR，但后续出现进展的患者。共纳入了2011年2月至2019年四月间共299例患者。治疗起始的中位年龄64岁、63%的为男性，74%为皮肤型黑色素瘤，另有18%的原发不明，5%的粘膜和3%的肢端亚型。BRAF突变率44%，61%LDH正常。大部分患者为IV期（93%），其中M1c和M1d各占37%和19%。49%的患者存在2-3个脏器转移，27%仅单个脏器转移。80%的患者为免疫一线治疗。 治疗方式上，172（58%）为PD-(L)1单抗单药治疗，114（38%）为PD-1/CTLA-4联合治疗（大部分为NIVO 1/IPI3标准方案）。最佳疗效包括90例（30%）CR和209例（70%）的PR。148例接受了PET功能影像检查，其中71例（48%）肿瘤代谢完全消失（CMR），其中60例影像CR和11例PR。
中位发生继发性耐药的时间为开始治疗后的12.6个月。出现AR时，85%的患者ECOG 0-1分，59%的患者LDH仍正常。2/3的患者进展出现在1个器官内，其中151例（51%）为单个病灶进展。单个病灶进展和多个病灶进展，在接受单药或双药方面，以及在出现AR的中位时间方面没有显著差异。52%的患者在治疗期间出现进展，另52%的患者在疗程结束后，其中12%为完成了预期的治疗，59%由于毒性停药，还有28%由患者或医师选择停药。治疗结束后出现AR的中位时间显著长于在治疗期间出现的患者（16.8个月vs 10.9个月）。仅37例（12%）在AR时因为毒性在接受免疫抑制剂的治疗。AR时，45%的患者出现新的病灶，35%的患者为原有病灶进展，20%的患者同时出现新老病灶进展。最常出现AR的器官为淋巴结（38%）、脑（25%）、肺（22%）、皮肤软组织（18%）和骨（12%）。其中肾上腺和脏器黏膜病损是最常见的单个进展部位。
AR后处理方面，135例（45%）接受系统性治疗（ST），91例（31%）接受了局部治疗（LT）和ST，64例（21%）接受单纯局部治疗（包括31例手术、22例放疗），另3%单纯支持治疗或观察。系统性治疗中，37%从免疫转为非免疫治疗，26%重启PD1，13%在PD1单药基础上加药（CTLA-4和LAG3单抗最为常见），24%则继续原来的PD1治疗。 对于单个病灶进展的患者，36%接受LT+ST，33%接受LT，另29%接受ST。而若为多处进展，则61%接受ST，接受LT和LT+ST的比例较低。在疗程接受后出现AR的患者，更常接受LT（76%），而在治疗期间AR的患者更常接受ST+LT（70%）。在单纯接受LT的患者中，最终42%的患者由于再次进展而开始ST治疗。
自AR后中位随访20个月，2年的OS率为62%。单个进展的患者OS显著优于多个病灶进展的患者（2年OS 70% vs 54%）。单个脏器受累也显著优于2-3个或4个及以上脏器受累（69% vs 51% vs 41，p=0.004）。单纯出现新病灶或单纯老病灶进展的患者预后类似，优于同时出现新老病灶的患者（68% vs 66% VS44%，p=0.001）。存在中枢受累的患者预后也显著更差（51% vs 67%，p=0.004）。
AR后治疗方式对整体OS、PFS2没有显著影响。但疗程结束后AR并接受ST的患者，PFS2略长于治疗期间AR的患者（2年PFS2 42% vs 25%）。单个进展也叫多处进展的患者也具有更常的PFS2（37% vs 24%，p=0.006）。 在多因素分析中，仅ECOG评分和BRAF突变与AR后较好的OS相关。从治疗方式上看，AR后一线接受PD1单药治疗或PD1联合方案临床试验的中位OS最佳（未达到），接受CTLA4单抗中位OS 38个月，PD1+CTLA4中位34.6个月，靶向治疗29.4个月，其他化疗或非联合PD-1的临床试验的仅为14.4个月（p=0.041）。
这篇多中心的研究首次项次描述了免疫继发性耐药的特征和预后，读下来给我的几点体会：（1）免疫治疗有效的患者群体中，出现耐药和二次进展的风险还是存在的，特别是那些由于出现不良反应而被迫停药的人群。因此免疫毒性和免疫长效之间可能并没有想象的那么挂钩；（2）免疫继发耐药时的进展，常以单个病灶的进展为表现，因此局部治疗在这些患者中具有一定的地位，包括孤立进展病灶的手术切除或放疗，但系统性治疗仍然是不可缺的。（3）从文献看来，国外专家在AR发生后，还是习惯重启，或在局部治疗后，继续PD-1单药治疗，或者在PD-1的基础上联合新的药物。而从预后来看，坚持免疫的跨线治疗，仍能够使这部分继发耐药的患者获得较长的疾病控制和生存。 参考文献：
编辑 徐宇 审核 陈勇 |
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