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吴先生身患强直性脊柱炎，使用生物制剂治疗，效果相当理想，腰痛迅速缓解。吴先生喜不自禁，悄悄地把生物制剂的用药间隔拉长。 好景不再，1年后吴先生觉得生物制剂的疗效越来越差，最后不管用了，所以来广东省第二人民医院风湿免疫科求助。 吴先生的问题在哪？ 一、什么是生物制剂的耐药？ 生物制剂是蛋白分子，用于治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎等风湿病，但长期反复给药会产生抗药抗体。抗药抗体与生物制剂结合，加速药物排泄，引起药物浓度低下。此外，生物制剂治疗风湿病的同时也改变了我们的免疫系统，身体对药物产生耐受也是一个重要原因。生物制剂耐药之后，最为直观的表现为疗效下降，同时不良反应风险增加，表现为注射反应、过敏甚至药物性狼疮等问题。生物制剂耐药的原因，可能和患者的特殊体质有关，但目前还没有确切甄别这些患者的方法。此外，人鼠嵌合型生物制剂，如英夫利昔单抗，容易诱导抗药抗体。最后，不规则的用药以及不恰当的治疗调整，也是发生耐药的重要因素。生物制剂耐药，患者最直观的体会是疗效越来越差，就像上面吴先生那样。此外，我们还可以检测血液中抗药抗体、生物制剂和炎症细胞因子的浓度。但目前来说，抽血检查结果与耐药的关系争议较大，所以主要根据患者病情变化去判定。生物制剂的耐药有预防方法。首先，在早期使用合适剂量的生物制剂是可靠的方法。其次，选择人源化生物制剂能降低抗药抗体的产生。再次，规范使用生物制剂，不自行调整剂量，是避免耐药最简单而实际的手段。最后，生物制剂与传统免疫调节药物，如甲氨蝶呤联合使用，也能降低抗药抗体产生风险。如果发生生物制剂耐药合并病情活动，可以重新选择药物控制病情。对于容易产生抗药抗体的患者，可以尝试不包含生物制剂的治疗手段，如口服小分子靶向药物，包括JAK抑制剂或者PDE4抑制剂等，甚至一些新的免疫细胞疗法和基因疗法。部分患者继续使用原来的生物制剂，通过增加剂量及用药间隔“大力出奇迹”，一定程度上也改善疗效不佳的问题，但从长远而言不能从根本上解决耐药。生物制剂耐药是风湿病治疗的问题，可以通过优选药物及规律治疗去避免。密切观察病情发现耐药并及时处理，可维持病情稳定。
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