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1 药代动力学特点和药理学作用 1.1 药代动力学特点 吸收： 索他洛尔为水溶性，口服在小肠中吸收良好，2～3h血药浓度达峰值，无肝脏首过效应。 分布及代谢： 不与血浆蛋白结合，以游离型药物存在于血液及组织中，无生物转化，肝脏疾病不影响药代动力学参数。 排泄： 索他洛尔血液浓度与用药剂量呈线性正相关；大约80％～90％以原形经肾小球和(或) 肾小管（少量）滤过后经尿液排泄，其他部分从胆汁和肠道分泌物排泄。 半衰期： 肾功能正常者半衰期（T1/2）为15～20h， 肾功能减退者清除率降低，消除半衰期延长；妊娠期女性（肾小球滤过率增加）和透析患者清除加快，消除半衰期缩短；透析患者T1/2为 6～7h。 1.2 药理学作用 1.2.1 对离子通道电流的影响 索他洛尔是快速激活延迟整流钾通道（IKr）的竞争性抑制剂，不抑制缓慢激活延迟整流钾通道（IKs）。 除了抑制IKr外，索他洛尔可增大晚钠电流（INa-L），且具有时间依赖性，索他洛尔致心律失常作用也与晚钠电流增大有关。 1.2.2 对心肌电生理的影响 静脉注射索他洛尔75mg，1h后心率减慢最明显，与其β肾上腺素能受体阻滞作用有关。 1.2.3 抗心律失常作用 β受体阻滞作用： 当用药剂量低至25mg以下时，L-索他洛尔具有非选择性β受体阻滞作用，该阻滞作用为普萘洛尔的1/3，当血浆浓度大于800 ng/ml时，β受体阻滞效应明显。 Ⅲ类抗心律失常作用特性： 特异性地阻滞IKr，导致心房和心室的APD和ERP延长。 2 临床应用 2.1 室上性心律失常 2.1.1 心房颤动（AF） 2.1.1.1 在维持心房颤动患者窦性心律中的作用 2.1.1.2 在心胸外科术后心房颤动防治中的作用 2.1.1.3 对心房颤动电复律的影响 【推荐】 (1)对左心室功能正常且无结构性心脏病的心房颤动患者，推荐索他洛尔维持窦性心律，预防心房颤动复发（I，A） (2)对伴有冠心病，瓣膜心脏病和左心室肥厚，需要长期节律控制的心房颤动患者，亦推荐使用索他洛尔预防心房颤动复发（I，A） (3)对于心脏术后存在心房颤动风险的患者， 可以使用索他洛尔预防心房颤动发作（Ⅱa，B） (4)对心房颤动电复律失败或早期复发的病例，可以考虑在择期复律前给予索他洛尔（Ⅱb，C） (5)对合并心脏收缩功能不全的心房颤动患者，不推荐使用索他洛尔（Ⅲ，A） 2.1.2 其他 [房性早搏、房性心动过速、阵发性室上性心动过速（室上速）] 【推荐】 (1)静脉给予索他洛尔可以考虑用于终止阵发性室上速（Ⅱb，C） (2)对于症状明显且其他药物治疗无效的房性早搏，可以考虑口服索他洛尔（Ⅱb，C） 2.2 室性心律失常 2.2.1 室性早搏（室早，VPB） 2.2.2 室速 【推荐】 (1)对于植入ICD后有频繁室速或室颤发作的患者，推荐索他洛尔作为辅助治疗，减少ICD 放电（I，B） (2)对于心脏结构和心功能正常的症状性室早、非持续性室速患者，足量β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂效果不佳，可改用索他洛尔（Ⅱa，C） (3)对于心功能正常，合并结构性心脏病的症状性室早、非持续性室速患者，可以使用索他洛尔治疗（Ⅱa，C） (4)对于缺血或非缺血性心肌病患者，可以使用索他洛尔预防室速复发（Ⅱa，C） (5)对于致心律失常性右心室心肌病合并室性心律失常的患者，可以使用索他洛尔（Ⅱa，B） (6)对于不宜使用ICD或胺碘酮治疗的室性心律失常患者，可以考虑使用索他洛尔（Ⅱb，C） (7)对于心肺复苏过程中难治性室颤患者， 不推荐使用索他洛尔（Ⅲ，B） 3 使用方法 3.1 用法用量 3.1.1 口服用药 40～80mg bid起始（根据体重和肾功能作调整），在用药最初3d进行严密心电监测，尤其注意监测QT间期。如初始剂量不能取得满意疗效， 且QT间期 <500ms，在使用3d后，日剂量再增加40～80mg。最大剂量可增加至320mg/d。 索他洛尔的疗效和不良反应发生率均呈剂量依赖性，120mg bid的剂量具有最佳获益风险比。用于预防和减少心房颤动复发的有效剂量一般为120mgbid。用于室上速、房早、房性心动过速（房速）的预防和治疗，经验性推荐初始剂量 80mg bid，如控制不理想，可增加到160mg bid。大多数室性心律失常患者，在日剂量160～320mg 可取得满意疗效。 3.1.2 静脉用药 起始剂量75mg，至少持续5h静脉滴注，每日1次或2次，如未取得满意疗效且使用3d后， QT间期<500ms，可增加剂量，逐渐滴定至112.5mg 或150 mg，至少持续5h静脉滴注，每日1次或2次。注意本品同其他β受体阻滞剂一样，具有明显种族差异，用药剂量必须根据患者的治疗反应和耐受性而定。 药物的血浆浓度与肌酐清除率（Ccr）呈线性变化。因此，肾功能不全患者服药间隔时间需要根据Ccr调整（表 1）。 初始应用或重启应用时应监测心电图和血压，保持基线时血钾在正常范围。 在高龄患者中因为Ccr下降，索他洛尔需要降低剂量使用。 【推荐】 (1)推荐口服剂量由40～80mg bid 起始，逐步加量至160mg bid（I，B） (2)推荐在用药最初3d，监测QT间期（I，B） (3)静脉应用起始75mg，至少5h静脉滴注，每日1次或2次，如效果不好，且QT间期<500ms，可考虑滴定至112.5mg或150mg，至少5h静脉滴注，每日1次或2次（I，B） (4)肾功能不全、低体重或高龄患者酌情减量（I，B） 3.2 特殊人群 3.2.1 妊娠及哺乳期女性 3.2.2 儿童 3.3 索他洛尔的注意事项 3.3.1 副作用及处理方法 如出现严重心动过缓，可以给予异丙肾上腺素或临时心脏起搏；发生心脏阻滞（Ⅱ度Ⅱ型或Ⅲ度房室阻滞），可给予临时心脏起搏，如同时合并有严重低血压，可使用肾上腺素而不用异丙肾上腺素或去甲肾上腺素升压；支气管痉挛给予氨茶碱或 β2受体激动剂；如出现尖端扭转型室速应立即给予直流电复律，必要时给予临时心脏起搏或肾上腺素和（或）补钾及硫酸镁等治疗；也可进行透析治疗。 QT间期延长是发生严重心律失常，特别是尖端扭转型室速的危险因素。 据研究显示，近90%的致心律失常、63%的尖端扭转型室速均发生于索他洛尔用药最初3d。所以有必要在索他洛尔用药最初3d进行QT间期监测。 3.3.2 禁忌证 基线 QT 间期延长者（QT间期>450ms）禁用索他洛尔，其他禁忌证包括心原性休克或未控制的失代偿性心力衰竭，支气管哮喘发作期，心动过缓，无起搏器保护的Ⅱ度Ⅱ型、Ⅲ度房室阻滞，Ccr<40ml/min、明显室内阻滞及低血压的患者等。 3.3.3 药物相互作用 索他洛尔应该避免和其他延长QT间期的其他药物联合使用。 4 总结 索他洛尔是一个兼有Ⅱ类和Ⅲ类抗心律失常作用的药物。适应证涵盖多种室性心律失常、心房扑动和心房颤动等。索他洛尔减少室早发生，疗效优于普萘洛尔；对于血流动力学稳定的室速患者，索他洛尔终止室速的疗效优于利多卡因；预防室速、室颤复发的效果与胺碘酮相当，且治疗合并冠心病的持续性室速疗效优于胺碘酮；对于植入ICD患者， 可长期使用索他洛尔降低放电次数和预防室速的复发；对于致心律失常性右心室心肌病合并室性心律失常，索他洛尔也具有较好的治疗效果。由于其长期用药的安全性良好，可一线用于心房颤动转复后（左心室功能正常且无结构性心脏病，或伴有冠心病、瓣膜心脏病和左心室肥厚的心房颤动患者）窦性心律维持；对于心房颤动风险高的心脏手术患者，索他洛尔可有效预防术后心房颤动发作。索他洛尔口服剂量由40～80 mgbid 起始，逐步加量至160mg bid；在用药最初3d，需监测QT间期。索他洛尔在中国人群中使用的临床资料尚少，需要进一步积累和总结。本共识也会随着国内临床应用资料的积累，进行更新和完善。 〔本资料由朱明恕主任医师根据《索他洛尔抗心律失常中国专家共识》（2019）编写〕 （本共识刊登于《中国循环杂志》2019年第8期。如欲全面详尽了解，请看全文） 2019.8.21 |
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