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上世纪六十年代发生的重大药物安全事件要属“反应停”事件。在短短的三年时间里，该药物直接造成了15000多例短肢海豹婴儿的出生，其中50%的婴儿出生后没有存活下来，另外50%为终身残疾。“反应停”事件给当时无数的家庭造成了巨大的伤害。直到2012年，生产该药物的医药公司负责人才出面道歉。因此“反应停”常常被作为未经充分验证其毒副作用就获准上市药物的反面案例。
一位澳大利亚母亲在宣读制药公司的道歉信 — 1 — “反应停”初入江湖 反应停，化学名沙利度胺，是一种全合成药物。瑞士著名医药公司诺华的前身汽巴（Ciba）药厂首次合成得到了沙利度胺，最初的设想是用它来作为抗菌药物，但试验表明其无抗菌作用，实验人员意外的发现了其有镇静作用。 这是新药研究筛选常常发生的事情，小蓝片“西地那非”药物最初的发现也是如此（药物史话：“西地那非”小蓝片的传奇故事）。 汽巴药厂放弃了对沙利度胺的进一步研究。这个时候，另外一家让它日后名声大噪的德国药厂出现了。沙利度胺被联邦德国格兰泰药厂买入，并投入资金开始研究它在中枢神经方面的作用。 后继的药理实验表明沙利度胺在中枢神经系统的效果显著，但在那个年代药厂没有对该药物的安全性进行长期的观察研究。由于其在孕妇呕吐期间服用，可以大大降低晨吐、恶心等妊娠反应，上市时的商品名被命名为“反应停”。 经过短期的实验研究，1957年沙利度胺首先在德国上市。作为一种“无任何副作用的抗妊娠反应药物”，商家对其广而告之，使该药物一度风靡欧洲、非洲、澳洲和拉丁美洲。 初上市时，“反应停”一度成为孕妇妈妈心目中的“天使”，因为服用后可以大大地提高她们在怀孕期间的生活质量，但天使与魔鬼之间有时只有一线之隔。 — 2 — FDA声望大噪 三年后，1960年澳大利亚一名产科医生麦克布里德发现本地出生的婴儿畸形率显著提高，当时全球已有15000名左右的婴儿受害。它们四肢不全，短如海豹一样，称之为“海豹肢症”。麦克布里德是第一个把这种现象与服用“反应停”药物联系起来，并将发现发表在著名医学杂志《柳叶刀》上。一年后，由于严重的致畸反应，“反应停”药物在世界各地被强制退市。
“反应停”药物当时在欧洲、非洲、日本、加拿大等国家上市，唯独没有在美国上市，这要归功于一名叫凯尔西的FDA职员。美国的一家经销商梅里尔公司获得了“反应停”的经销权，于是向美国的FDA申请上市审批。这个项目正好由凯尔西负责，她发现“反应停”在动物身上有一些副作用，而它在人身上的安全性几乎没有被评价，因此坚持医药公司要提供更多的研究数据而没有通过审批。 由于当时“反应停”药物在其它国家的使用非常好，负责审批该项目的凯尔西承受着医药公司非常大的压力。但在科学数据前面，她始终坚守着自已的职业底线，顶住压力。1962年，由于她的贡献，肯尼迪授予她总统勋章。也正是由于凯尔西的所做所为，美国由此通过了《柯弗瓦哈里斯修正案》，FDA正式对药物实施GXP的管理。从此FDA上位，新药在美国上市前必须要向FDA证明产品的有效性和安全性，方可通过审批。
肯尼迪给凯尔西授奖 — 3 — “反应停”柳暗花明 由于“反应停”事件，沙利度胺一度销声匿迹，但它对人体作用的机制仍极受关注，各种对该药物的研究也没有间断过。 沙利度胺的致畸作用机制目前影响广泛的是该药物会影响人的DNA形成，因此在新生儿的发育最初阶段，通过抑制反应使肢体发育终止。进一步研究也显示，沙利度胺会影响新血管的形成，导致新血管的死亡。 这些对人体的反应如果被科学利用得当，也会产生意想不到的效果。 1965年，以色列医发生Sheski意外的发现沙利度胺对免疫性疾病麻风病人结节性红斑有治疗改善作用。 1991年，洛克菲勒大学Kaplan发现沙利度胺可以抑制肿瘤坏死因子治疗麻风病。 1998年，FDA再一次地站出来，通过严格审批让沙利度胺重新上市，用于麻风病人的治疗。 2006年，沙利度胺再次获得FDA审批，用于骨髓瘤的治疗。 — 4 — “反应停”药物的教训与启示 由于没有经过严格的药物安全评价，沙利度胺导致了上万个畸形婴儿出生，这是药物史上由药物第一次对人类产生的巨大悲剧。 由于该事件，导致了FDA的严格监管，造就了后面新药的严格审批法律程序，也使FDA成为世界最权威的药品监督机构。 沙利度胺的重新上市，并两度被FDA通过审批。老药新用、老药的二次开发成为药物研发公司追求高回报的诱人途径。一些大的医药公司甚至专门成立部门从事该工作，如诺华的新适应症研发部，拜耳的普通机理研发部，辉瑞的适应证研发部。 目前我们国家正处于医药改革阶段，法规的监管也在向领先的医药研发发达国家看齐，对新药开发日益重视，每年投入重金，大力推动新药创新。现阶段老药新用、老药的二次开发也许对于我们的新药创新会有所启示。 |
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