我是如何治疗冷球蛋白血症的？

冷球蛋白血症是一种血清中存在冷球蛋白的临床疾病。冷球蛋白是指在低于正常体温（<37°C）时沉淀并在重新加温后溶解的免疫球蛋白。该疾病分为三种主要类型，根据冷球蛋白的组成和相关的临床表现进行分类。

分类

1. I型冷球蛋白血症

• 组成：单克隆免疫球蛋白（通常是IgG或IgM，少见为IgA或轻链）。

• 相关疾病：单克隆增殖性疾病（如MGUS、多发性骨髓瘤[MM]、华氏巨球蛋白血症[WM]、慢性淋巴细胞白血病[CLL]）。

• 临床表现：皮肤病变（紫癜、网状青斑、坏疽）、肾小球肾炎、周围神经病变、超高粘滞综合征等。

• 特点：血管闭塞为主要病理机制，炎症反应较少。

2. II型冷球蛋白血症

• 组成：单克隆IgM（具有类风湿因子活性）和多克隆IgG。

• 相关疾病：90%与丙型肝炎病毒（HCV）感染相关，其他可能包括乙型肝炎（HBV）、HIV感染、自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮[SLE]、干燥综合征）及B细胞淋巴瘤等。

• 临床表现：紫癜、关节痛、肾病和神经病变，部分病例可累及肺、胃肠道及中枢神经系统。

• 特点：免疫复合物沉积引发炎症和血管炎。

3. III型冷球蛋白血症

• 组成：多克隆IgM（具有类风湿因子活性）和多克隆IgG。

• 相关疾病：多见于自身免疫性疾病（如SLE、类风湿性关节炎）或感染性疾病。

• 临床表现：与II型类似，但通常病情较轻。

病理生理学

1. 冷沉淀

• I型：由单克隆免疫球蛋白在低温下聚集并结晶，主要在血管远端（如手足）和肾小球发生病变。

• II/III型：涉及免疫复合物形成（单克隆IgM与多克隆IgG结合，并激活补体），导致炎症和血管炎。

2. 组织损伤

• I型：血管内阻塞为主。

• II/III型：免疫复合物引起的补体激活导致血管炎症。

诊断与实验室检查

1. 诊断要点

• 临床表现与血清冷球蛋白的检测相结合。

• 标本需在37°C下转移和离心，以避免假阴性。

2. 实验室检查

• 冷球蛋白检测：观察低温下沉淀的冷球蛋白。

• 补体检查：C4水平下降在混合型冷球蛋白血症中常见。

• 类风湿因子（RF）：在混合型冷球蛋白血症中通常升高。

• 免疫电泳与免疫固定：用于确定冷球蛋白的组成。

临床表现

1. I型冷球蛋白血症

• 皮肤表现：紫癜、网状青斑、坏疽等。

• 系统性表现：肾小球肾炎、周围神经病变、超高粘滞综合征等。

2. 混合型冷球蛋白血症（II/III型）

• Meltzer三联征：紫癜、关节痛、乏力（仅约1/3患者出现）。

• 常见症状：紫癜（90%）、肾小球肾炎、周围神经病变、关节痛等。

• 少见累及：肺部（纤维化、出血）、胃肠道（缺血、穿孔）、中枢神经系统（中风、意识障碍）。

治疗

1. I型冷球蛋白血症

• 治疗原则：针对基础疾病（如骨髓瘤、WM）的治疗。

• 急性期管理：血浆置换以缓解超高粘滞综合征。

• 药物选择：硼替佐米（肾功能不全患者）、来那度胺（神经病变患者）等。

2. 混合型冷球蛋白血症（II/III型）

• 非感染性：

• 免疫抑制治疗（IST）：糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗等。

• 血浆置换：用于严重病变或危及生命的表现。

• 感染性（如HCV相关）：

• 抗病毒治疗：直接抗病毒药物（DAAs）优于干扰素联合利巴韦林。

• IST：利妥昔单抗用于严重表现。

3. 管理建议

• 预防措施：避免寒冷暴露、加强皮肤护理。

• 随访计划：每3个月评估，维持缓解期后可减少至每半年一次。

病例1：I型冷球蛋白血症

患者背景
一名40岁男性，既往健康，因持续性鼻出血至急诊室就诊。他报告过去一周内出现间歇性鼻出血，通常可以自限，但最近变得无法控制。他还描述了数月来的逐渐加重的疲劳，并在双下肢发现自发性瘀斑。

体格检查
患者面色苍白，双鼻孔持续性出血，无明确出血灶。下肢可见网状青斑和融合性瘀斑。

实验室检查

• 血红蛋白：7.8     g/dL

• 血小板计数和凝血功能：正常

• 血清总蛋白：升高，发现IgM-κ单克隆蛋白（5.7     g/dL）

• 冷球蛋白检测：4°C下数小时后出现沉淀

• 血清粘度：4.8厘泊（正常≤1.5厘泊）

影像学检查
眼底镜检查显示无症状性视网膜出血。

治疗
患者接受两次紧急血浆置换，鼻出血停止，症状显著缓解。

I型冷球蛋白血症的临床表现

• 主要机制：冷球蛋白沉淀引起的血管阻塞，炎症反应通常较少。

• 皮肤表现：69%-86%的患者表现为紫癜、网状青斑、雷诺现象、肢端青紫、溃疡、皮肤坏死及偶见的指端坏疽。这些症状多见于肢端（如手、足、耳和鼻），并可因暴露于寒冷环境诱发。

• 肾脏表现：30%的患者有肾脏受累，表现为蛋白尿、镜下血尿、肌酐升高和/或高血压，病理上以膜增生性肾小球肾炎（MPGN）为主，伴有免疫细胞浸润和免疫复合物沉积。

• 其他表现：19%-44%的患者有周围神经病变，28%的患者有关节痛，部分患者可出现高粘滞综合征，表现为鼻腔和口腔出血、视力模糊、突发性耳聋、头痛、意识混乱及心力衰竭。

管理建议

• 治疗原则：针对基础疾病（如MGUS、多发性骨髓瘤或华氏巨球蛋白血症）进行治疗，同时缓解症状。

• 具体方案：

• 对于有高粘滞综合征的患者，首选血浆置换。

• 如果基础疾病为WM，可使用硼替佐米或来那度胺治疗；对于泼尼松可作为MGUS患者的低强度治疗选择。

• 利妥昔单抗可能引起IgM升高（IgM      flare），但在初步缓解后可加入治疗。

• 患者教育：避免寒冷暴露（如使用冷冻设备时戴手套、冬季穿保暖衣物）。加强足部护理，预防皮肤感染。

病例2：非感染性混合型冷球蛋白血症

患者背景
一名55岁男性，既往健康，在参加500英里自行车骑行时感到运动耐受性下降。随后出现双下肢水肿，并在左足背外侧发现两个皮肤溃疡。

实验室检查

• 血肌酐：1.4     mg/dL

• 24小时尿蛋白：2.2     g（以白蛋白为主）

• 冷球蛋白检测：IgM-κ单克隆蛋白，冷球蛋白占比（cryocrit）9%

• 类风湿因子（RF）：915     IU/mL（正常<15     IU/mL）

• 补体水平：C4显著降低（<2     mg/dL），C3轻度降低（67     mg/dL）

肾活检
病理表现为膜增生性肾小球肾炎（MPGN），免疫荧光显示IgM、κ轻链和C3阳性，刚果红染色阴性。

骨髓检查
显示25%的κ阳性CD20 淋巴细胞、浆母细胞和浆细胞浸润。

诊断
患者被诊断为华氏巨球蛋白血症（WM）相关的混合型冷球蛋白血症。

治疗
患者接受6个周期的苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗后，蛋白尿完全消失，足部溃疡愈合，病情显著好转。

病例3：复发性混合型冷球蛋白血症

患者背景
一名62岁女性，诊断为非HCV相关的II型冷球蛋白血症，累及肾脏和皮肤。骨髓活检显示少量CD20阳性κ克隆淋巴细胞。患者接受利妥昔单抗和泼尼松治疗，症状完全缓解，冷球蛋白体积减少超过80%。

复发情况
两年后，患者出现复发，表现为尿蛋白增加（>1 g/天）和腿部紫癜。

治疗策略
复发患者可参考初始治疗方案，并根据疾病进展调整治疗强度。

病例4：HCV相关（感染性）混合型冷球蛋白血症

患者背景
一名55岁女性，有HCV感染史，数月来感到乏力和关节痛，并伴下肢肌肉无力和灼烧感。

体格检查

• 双下肢可见对称性紫癜

• 下肢肌力：4/5，上肢肌力正常

• 腱反射：踝反射消失，膝反射减弱

实验室检查

• 冷球蛋白检测：IgM-κ单克隆蛋白，冷球蛋白占比3%

• RF：765     IU/mL（显著升高）

• 补体：C4显著降低（5.4     mg/dL）

• 肌酐：1.3     mg/dL

• 尿检：镜下血尿，尿蛋白1.5     g/24小时

• HCV     RNA：阳性（基因型1a）

治疗
患者首先接受利妥昔单抗和泼尼松治疗，以控制免疫复合物引起的器官损伤；随后进行干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗。

病例5：无症状性冷球蛋白血症

患者背景
一名55岁女性因年度体检发现白细胞计数升高，被诊断为慢性淋巴细胞白血病（CLL）。患者无症状，选择观察治疗。

随访情况
两年后，患者血清中检测到冷球蛋白，免疫固定显示为IgG-κ单克隆成分，但无冷球蛋白相关症状。

总结

冷球蛋白血症是一种异质性较强的疾病，其临床表现和治疗策略因类型不同而异。

• I型冷球蛋白血症以血管阻塞为主，需针对基础疾病治疗，急性期可采用血浆置换。

• 混合型冷球蛋白血症多由感染或免疫紊乱引发，治疗包括免疫抑制和针对病因治疗。

• 无症状性冷球蛋白血症无需干预，但需定期随访评估进展。

原文链接：
https:///blood/article/129/3/289/36030/How-I-treat-cryoglobulinemia