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腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）是一种罕见的唾液腺/分泌腺恶性肿瘤，主要发生在口腔、舌、鼻咽及硬腭的浆黏液腺，原发于肺的ACC临床少见，主要位于支气管内，发生于肺实质的ACC及转移性ACC罕见。 本文回顾性分析于2015年5月至2023年4月间诊治的4例肺转移性ACC，并结合相关文献复习，探讨其临床病理特征、诊断及鉴别诊断、相关治疗及预后。  资料与方法 临床资料 收集2015年5月至2023年4月间确诊为肺转移性ACC病例4例，标本中3例为经皮肺穿刺活检标本，1例为肺楔形切除标本。组织切片经2位高级职称病理医师重新阅片，并查阅患者相关临床资料（表1）。 本文为回顾性研究，遵守《赫尔辛基宣言》，经过烟台市烟台山医院伦理委员会审核批准，免除受试者知情同意（批准文号：LL-2024-076-L）。
表1 4例肺转移性腺样囊性癌的一般临床资料 检测方法 所有手术切除标本均经10%中性甲醛液固定，常规脱水，石蜡包埋，4μm厚切片，HE染色，光镜观察。免疫组织化学染色均采用EnVision法，所用抗体CK18、EMA、SMA、P63、S100、CD117、Ki-67、TTF-1、NapsinA均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。 设备采用美国罗氏公司生产的BenchMark ULTRA全自动免疫组织化学仪，操作均严格按照以下步骤进行：（1）脱蜡和水化；(2）抗原修复；(3）阻断内源性过氧化物酶；(4）滴加抗体或空白对照试剂；(5）滴加酶标聚合物；(6）滴加显色剂；(7）复染；(8）脱水、透明、封片；（9）结果判读。组织化学采用高碘酸-Schiff（periodic acid-Schiff，PAS）染色。 结果 临床特点 4例肺转移性ACC患者年龄分别为60岁、35岁、71岁、60岁，平均年龄56.5岁，男女之比1:1。患者既往均有肺外ACC病史，确诊后2~11年出现肺部结节。 1例女性患者5年前患有外阴ACC，1例女性患者6年前有鼻咽部ACC。2例男性患者分别于2年前、11年前患有下颌下腺ACC，患者术前均行胸部CT检查；其中多发实性结节3例（图1A），单发结节1例（图1B）。3例经皮肺穿刺活检，1例行肺楔形切除术，组织病理学上镜下4例均呈典型的筛状型或管状型。1例仅服中药治疗，随访3个月无进展；1例行化疗、放疗，随访25个月病情稳定；1例行放疗、靶向治疗，随访6个月因全身多处转移去世；1例行肺楔形切除术，术后行放疗、化疗，随访11个月病情稳定。
图1 肺转移性腺样囊性癌影像学图像示例【1A：肺转移性腺样囊性癌肺部CT图形（1号患者肺多发结节）；1B：肺转移性腺样囊性癌肺部CT图形(2号患者肺单发结节)】 病理学检查 1、大体检查：3例经皮肺穿刺组织，为灰白色条形穿刺软组织3~5条，长0.8~1.2cm；楔形肺组织大小5.5cm×2cm×1.5cm，内见最大径1.6cm灰白色、质硬结节。 2、镜下所见：1例为筛状型，3例为筛状-管状混合型。筛状结构有两种类型：一种是真性腺腔，内含中性PAS阳性黏液，围以腺上皮细胞，腺腔往往较小（图2A）;另一种为假性腺腔，由肿瘤的间质内折形成假腺腔，围以基底-肌上皮细胞，腺腔形状多变，以圆形为主，内含嗜酸性黏液物质，部分腔隙内为胶原物质(图2B)。管状结构形成小的管状腔隙，内衬腺上皮，外层为肌上皮，周围间质玻璃样变性，可将小管挤压呈小梁状。肿瘤细胞小而一致呈基底细胞样，细胞质较少；细胞核圆形、卵圆形或者多角形，核深染且核浆比增高；部分细胞可见小核仁，异型性较小，核分裂象罕，未见坏死(图2C)。
图2 肺转移性腺样囊性癌病理组织学和免疫组织化学染色显微镜下图示【2A:真性腺腔，内含中性PAS阳性黏液，围以腺上皮细胞(HE染色x200);2B:假性腺腔，由肿瘤的间质内折形成假腺腔，围以基底-肌上皮细胞(HE染色x200）;2C:肿瘤细胞小而一致，呈基底细胞样，细胞质较少，细胞核圆形、卵圆形或者多角形，核深染，核浆比增高，部分细胞可见小核仁，异型性较小，核分裂象罕，未见坏死(HE染色×200);2D:肿瘤细胞CD117阳性(EnVisiom法x200);2E:CK18腺上皮阳性(EnVisiom法x200);2F:p63肌上皮阳性(EnVision法x200)】 3、免疫组织化学：4例CD117（图2D）和bel-2均阳性；CK18（图2E）腺上皮均阳性，p63（图2F）和SMA肌上皮均阳性；基底膜样物胶原IV均为阳性；NapsinA及TTF1均阴性。Ki-67阳性指数为2%~10%。 4、组织化学：4例PAS染色均为阳性。 讨论 ACC是一种独特类型的恶性上皮性肿瘤，通常发生于头颈部唾液腺，而肺部原发及转移性ACC均罕见。肺原发性ACC主要起源于支气管黏膜下浆-黏液腺腺体，中央支气管发病率明显高于段支气管。ACC是第2常见的气管恶性肿瘤，在气管恶性肿瘤病例中占30%~40%。ACC在周围肺组织中罕见发生，在肺和支气管恶性肿瘤中占0.1%~0.2%，而转移到肺的ACC常位于周围肺组织。本文报道的4例病例均位于周围肺组织内，且均有肺外ACC的病史，与文献报道一致。 ACC生长及临床表现无特异性，且易出现远期复发及转移。其生长方式表现为生长缓慢、坚硬且无痛肿块，与良性肿瘤难以鉴别诊断；部分肿瘤可以浸润周围神经，出现疼痛和感觉障碍。尽管采取积极的治疗方案，ACC晚期局部复发（15%~85%）和远处转移（25%~55%）仍很常见，究其原因为原发肿瘤部位的复杂解剖结构、阳性切缘、淋巴结转移等可能使治疗选择复杂化。值得注意的是，这些情况发生较晚，一般在初次治疗5年后，甚至10~15年后出现。有人认为这取决于手术边缘以外的神经周围浸润和疾病早期阶段的显微镜下血行播散。本组4例符合上述生长方式，分别于5、6、2、11年前患有外阴、鼻咽部、下颌下腺的ACC，平均6年后出现肺转移，其中1例出现肝、骨，皮肤及脑转移。 病理形态学上ACC由肌上皮和腺上皮2型细胞组成，大多数细胞是小的基底样肌上皮型细胞，细胞界限不清；胞质嗜双色性或者透明，核质比高，圆形核或呈角和不规则核；其中呈角核和稀少透明胞质是ACC特征性细胞形态特征。另一种细胞是润管细胞，围绕小的腺腔，散在分布在基底样肌上皮细胞间。根据瘤细胞生长排列结构不同，ACC通常分为筛状型、管状型和实性型；其中筛孔状类型最多见，有“瑞士奶酪”形态，相互链接的瘤细胞索围绕成小圆形假囊样结构。这些囊无管腔充满结缔组织，含有嗜碱性聚葡萄糖胺及嗜酸性、玻璃样变性的基质样物质。管状类型为单一小巢瘤细胞围绕囊样间晾形成。实性型较少见，瘤细胞聚集成大巢，缺乏或者含有少许假囊，间质黏液样或玻璃样变性。此3型常混合出现，此外少部分病例可伴有高级别转化。HE染色仍然是诊断肺部ACC的主要方法，但ACC仍可能被误诊为类癌或黏液腺癌。在这种情况下，免疫组织化学是提高组织学诊断准确性的有用工具，其中肌上皮标志物的表达高度提示肺部ACC。 根据既往文献综述，免疫组织化学标志物包括CK7、CD117、p63、SMA、CK5/6和S-100，可用于ACC的诊断。此外，特征性和特异性的MYB/NFIB和MYBLI/NFIB融合有助于辅助ACC的诊断。根据病史、形态学表现、免疫组织化学染色及组织化学染色，不难做出转移性ACC的诊断。但还需要与气管及肺发生的其他肿瘤相鉴别：(1）类癌：细胞温和，异型性小核分裂象少，呈巢状或者岛状等排列方式，免疫组织化学Syn、CgA、CD56等神经内分泌标记阳性；(2）基底细胞样鳞癌：癌巢周围也有基底膜样物质或黏液样间质，但癌巢缺少筛状结构并有粉刺样坏死，基底细胞样鳞癌细胞异型性大但缺少两种形态的细胞成分；(3）伴筛状生长方式的腺癌：肺腺癌可伴有筛状生长方式，与ACC结构类似，细胞异型性大，增殖指数高，通常表达TIF-1和NapsinA；(4）多形性腺瘤：肺原发多形性腺瘤科伴有局部的筛状结构、黏液样或软骨样基质，多形性腺瘤界限清楚，无浸润性生长和神经、血管及支气管的侵犯。 ACC生物学行为表现为局部侵袭广泛，易发生远处转移，肺部是最常见的转移部位，其次是骨骼和肝脏；无统一治疗方案，长期预后不佳。早期肺转移性ACC以手术治疗为主，晚期肺转移性ACC的治疗尚无统一方案，有观点认为无症状的肺转移性ACC可以采取观察和等待处理。肺转移性ACC对放疗比较敏感，有研究显示肺转移性ACC患者通过 在靶向治疗和精准医学时代，特定分子改变的检测非常重要。近一半的ACC具有t（(6;9）易位，产生MYB:NFIB基因融合，导致MYB蛋白过度表达，这可以通过免疫组织化学检测到，但到目前为止还未发现直接或间接针对MYB：NFIB基因的靶向药物。65%-90%的ACC过表达c-KIT，表明该受体将是一个合适的治疗靶点。然而，在临床试验中，42例接受伊马替尼治疗的ACC患者中只有2例出现了客观缓解(djective response，OR)。在伊马替尼的基础上添加顺铂也未改善预后，28例患者中只有3例OR。总之，迄今为止的靶向治疗试验尚未确定具有足够活性的药物可作为晚期ACC治疗的标准药物。由于ACC生长缓慢且临床过程惰性，ACC 5年生存率为80%-85%，但10年和15年生存率分别下降至50%-60%和30%-35%。本组4例肺转移性ACC中3例经皮肺穿刺活检但未接受手术治疗，1例行肺楔形切除；其中1例仅服中药治疗，随访3个月病情无进展；1例行放疗、靶向治疗，随访6个月因全身多处转移去世；1例行放疗、化疗，随访25个月病情稳定；1例行肺模形切除术，术后行放疗、化疗，随访11个月病情稳定。因此，根据目前的数据，ACC应给予多模式治疗，随访时间应>5年。 综上所述，肺转移性ACC临床罕见，当肺组织内出现多发性结节、镜下表现为ACC病理特征时，应考虑转移性ACC的可能。目前肺转移性ACC还缺乏大宗病例报道，尚无统一的治疗方案，还需更多的临床研究以提高其生存率。 图文来源：李喜静，于秋霞，张蔚,等. 肺转移性腺样囊性癌4例临床病理分析. 中华转移性肿瘤杂志，2024，07(05):487-491. DOI:10.3760/cma.j.cn101548-20240612-00105 通信作者：董成功 |
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射线放疗，转移灶可消失和明显缩小。这证明放疗对转移灶有一定的治疗作用，且部分患者可获得比较满意的治疗效果。由于ACC的惰性生物学行为，对化疗的反应性较差，目前尚无统一的无公认的标准全身化疗方案。
